Streszczenie
Donepezil to odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy (AChE) o długim czasie półtrwania (~70 h), stosowany objawowo w otępieniu w chorobie Alzheimera (AD). Poprawia średnio niewielkie wskaźniki poznawcze i funkcjonalne – nie spowalnia jednak biologicznego postępu choroby. W Polsce/UE lek jest wskazany w łagodnym do umiarkowanie ciężkiego AD; w USA – w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, z dodatkowymi postaciami jak ODT i system transdermalny raz na tydzień. Coraz częściej stosuje się go też w otępieniu z ciałami Lewy’ego (DLB) – zgodnie z rekomendacjami NICE – oraz sporadycznie w PDD (off-label). Kluczowe ryzyka to działania cholinergiczne (nudności, biegunka, utrata masy ciała), bradykardia/blok AV oraz rzadkie, ale istotne ostrzeżenia dotyczące wydłużenia QT/TdP (zwłaszcza przy lekach wydłużających QT). npra.gov.my+3FDA Access Data+3Medicines.org.uk+3
1) Mechanizm działania – dlaczego działa?
- Donepezil wiąże i odwracalnie hamuje AChE w OUN, zwiększając stężenie acetylocholiny w synapsach. W przeciwieństwie do rywastygminy nie hamuje istotnie butyrylocholinesterazy (BChE) – ma wysoką selektywność wobec AChE. Krystalografia z kompleksem E2020 (donepezil) pokazała wiązanie zarówno przy wejściu do „gargulca” aktywnego (PAS), jak i w okolicy miejsca katalitycznego, co tłumaczy dużą siłę hamowania. ScienceDirect+2PubMed+2
Wniosek dla praktyki: to lek objawowy – poprawia sygnał cholinergiczny, ale nie modyfikuje patologii amyloidu/tau. NCBI
2) Skuteczność kliniczna w chorobie Alzheimera
- Alzheimer (łagodny–umiarkowany): metaanalizy i przeglądy (np. Cochrane) potwierdzają niewielką, ale istotną statystycznie poprawę poznania (np. ADAS-Cog), aktywności dnia codziennego i oceny globalnej przez 6 miesięcy–rok przy dawkach 5–10 mg/d. Efekt kliniczny bywa skromny i nie u wszystkich pacjentów. Cochrane
- Umiarkowany–ciężki: w USA dostępna jest też tabletka 23 mg/d; poprawa dotyczyła głównie testu SIB (poznanie w ciężkim otępieniu), bez spójnej przewagi w globalnej ocenie, a ryzyko działań niepożądanych rosło. Dlatego dawka 23 mg/d jest kontrowersyjna i dobór powinien być ostrożny. PMC+1
- Wnioski wytycznych: NICE (TA217/NG97) rekomenduje AChE-I (w tym donepezil) jako opcję w łagodnym–umiarkowanym AD; w praktyce nie przerywa się terapii wyłącznie z powodu „ciężkości” otępienia, jeśli pacjent odnosi korzyść i toleruje lek. PMC+3NICE+3NICE+3
3) Zastosowania w innych chorobach mózgu
- Dementia with Lewy bodies (DLB): NICE zaleca donepezil lub rywastygminę w łagodnej–umiarkowanej DLB, a także rozważyć je w ciężkiej DLB. Japonia formalnie zatwierdziła donepezil w DLB po badaniach rejestracyjnych; ostatnie badania fazy IV potwierdzają korzyści w ocenie globalnej. (W UE/UK stosowanie zgodnie z zaleceniami NICE; status wskazań rejestracyjnych różni się między krajami). NICE+2Eisai+2
- Otępienie w chorobie Parkinsona (PDD): można rozważyć inhibitor AChE; w UK tylko rywastygmina miała formalne wskazanie, donepezil bywa stosowany off-label, zgodnie z zaleceniami klinicznymi. NICE
- Otępienie naczyniowe (VaD): przegląd Cochrane (2021) – niewielka poprawa poznawcza dla donepezilu 5–10 mg, ale wpływ na funkcjonowanie jest niepewny; stosowanie rozważne i indywidualne. Cochrane Library
- MCI (łagodne zaburzenia poznawcze): wytyczne AAN – nie zaleca się cholinesteraz (brak dowodu na opóźnienie otępienia), ewentualnie z pacjentem omówić brak korzyści. PMC
4) Dawkowanie i postacie
- Start i titracja (p.o.): zwykle 5 mg/d przez 4–6 tyg., następnie 10 mg/d (max w UE). W USA w ciężkim AD można po ≥3 mies. 10 mg rozważyć 23 mg/d – z wyższym ryzykiem nudności/wymiotów; dawki eskalować wolniej u osób wrażliwych/niższej masy ciała. FDA Access Data
- ODT (tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej): tożsame dawkowanie, wygoda dla dysfagii. FDA Access Data
- System transdermalny raz/tydzień (USA): Adlarity 5 lub 10 mg/24 h – alternatywa dla pacjentów z problemami z połykaniem lub nietolerancją żołądkową. FDA Access Data
5) Bezpieczeństwo, interakcje, monitorowanie
Najczęstsze działania niepożądane (częściej przy 10–23 mg): nudności, biegunka, bezsenność, wymioty, kurcze mięśni, zmęczenie, brak apetytu, spadek masy ciała. FDA Access Data
Ryzyka istotne klinicznie:
- Serce i przewodnictwo: działanie wagotoniczne → bradykardia, blok AV, omdlenia; ostrożnie w chorobie węzła SA/AV, z β-blokerami i innymi lekami zwalniającymi przewodzenie. FDA Access Data
- QT/TdP: opisywano wydłużenie QT i torsade de pointes, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi QT (np. citalopram). Warto rozważyć EKG u pacjentów obciążonych kardiologicznie. npra.gov.my+1
- Przewód pokarmowy: wzrost wydzielania kwasu – monitorować krwawienie/dyspepsję, zwłaszcza przy jednoczesnych NLPZ. FDA Access Data
- Układ oddechowy/urogenitalny/neurologiczny: ostrożnie w astmie/COPD (cholinomimetyki), potencjalne nasilenie drgawek; możliwa retencja moczu przy przeszkodzie podpęcherzowej. FDA Access Data
Interakcje:
- Antycholinergiki (np. oksybutynina) – antagonizm działania; cholinomimetyki/sukcynylocholina – efekt addytywny (anestezja!). FDA Access Data
- Metabolizm (patrz niżej): inhibitory/induktory CYP2D6/3A4 mogą zmieniać ekspozycję (zwykle umiarkowanie). NCBI
Minimalny zestaw monitoringu w praktyce fundacji/rodziny:
- Tętno/ciśnienie (spoczynkowe), masa ciała, objawy żołądkowo-jelitowe po zwiększeniu dawki.
- Przegląd leków pod kątem QT (jeśli ryzyko sercowe) i interakcji antycholinergicznych.
6) Chemia donepezilu
- Klasa i budowa: pochodna benzylopiperydynowa z rdzeniem indanonu; najczęściej stosowana sól – chlorowodorek donepezilu. IUPAC: (RS)-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one; lek jest racematem. PubChem+1
- Właściwości fizykochemiczne: pKa (zasadowa, N-III) ok. 8.3–9.0, logP ~4.1–4.4, TPSA ~39 Ų – parametry sprzyjające penetracji OUN; niska rozpuszczalność w wodzie → stosowanie soli HCl i formulacji ODT/TTDS (patch). DrugBank+2hmdb.ca+2
- Farmakokinetyka: biodostępność wysoka, wiązanie z białkami ~96%, t½ ≈ 70 h, stan stacjonarny po 2 tygodniach; metabolizm CYP2D6/3A4 + UGT, aktywny metabolit 6-O-desmetyl-donepezil (o podobnej sile hamowania AChE, ale zwykle w mniejszych stężeniach). Wydalanie głównie nerkowe (ok. 17% jako lek macierzysty). FDA Access Data+2NCBI+2
- Selektywność enzymatyczna: donepezil wykazuje preferencyjne hamowanie AChE > BChE, w odróżnieniu od np. rywastygminy (bardziej nieselektywna). To częściowo tłumaczy profil tolerancji i efektów ośrodkowych. PubMed+1
- Struktura–aktywność (SAR): motyw indanon-benzylopiperydyna umożliwia jednoczesne oddziaływanie z miejscem anionowym i peryferyjnym AChE; modyfikacje pierścienia aromatycznego i łańcucha piperidynowego badano szeroko jako wzorce „donepezilopodobne”. ScienceDirect+1
7) Jak dobrać terapię – praktyczne wskazówki (dla zespołu i rodzin)
- Kiedy rozważać: rozpoznane AD, brak przeciwwskazań kardiologicznych/żołądkowych, jasne cele (utrzymanie funkcji, spowolnienie pogorszenia objawowego).
- Jak zaczynać: 5 mg/d przez 4–6 tyg., potem 10 mg/d; ocena tolerancji i efektu po 8–12 tyg. (skale poznawcze/ADL, obserwacja opiekunów).
- Kiedy zmienić: przy nietolerancji (np. nasilone nudności/bradykardia) – przerwa, wolniejsza re-titracja lub zmiana na inny AChE-I (galantamina/rywastygmina) albo memantyna (umiarkowane–ciężkie AD). NICE
- DLB/PDD: w DLB – donepezil/rywastygmina zgodnie z NICE; w PDD rozważyć inhibitor AChE (często rywastygmina ma pierwszeństwo). NICE+1
- Co komunikować rodzinie: to nie jest lek modyfikujący przebieg AD; cele są objawowe, a odpowiedź bywa różna. Warto łączyć leczenie z interwencjami niefarmakologicznymi (aktywność, trening poznawczy, wsparcie opiekunów). PMC
8) Co nowego wokół form i skojarzeń?
- Tygodniowy plaster donepezilu (USA): może poprawić adherence i zmniejszyć dolegliwości żołądkowe u części chorych. FDA Access Data
- Skojarzenia z memantyną: w cięższym AD praktykowane; korzyści bywają większe u pacjentów z większym deficytem – ale decyzja powinna być indywidualna, oparta na tolerancji i celach terapii. (Dane i przeglądy są mieszane). ScienceDirect
9) Podsumowanie
Donepezil pozostaje standardem objawowej terapii cholinergicznej w AD i przydatną opcją w DLB. Efekt kliniczny bywa umiarkowany, ale dla części pacjentów oznacza wymierne wsparcie codziennego funkcjonowania. Dla fundacji łączącej opiekę z badaniami chemicznymi ciekawym polem są struktury donepezilopodobne, selektywność AChE vs BChE, farmakokinetyka (polimorfizmy CYP2D6/3A4) i nowe drogi podania, w tym systemy transdermalne. PubMed+2Frontiers+2
Uwaga: materiał edukacyjny – nie zastępuje indywidualnej porady lekarskiej.
Bibliografia
- FDA Aricept – pełna charakterystyka (2018, USA). Dawkowanie, ostrzeżenia, PK. FDA Access Data
- SmPC donepezil (UK/EMA): wskazania w łagodnym–umiarkowanie ciężkim AD. Medicines.org.uk
- NICE NG97/TA217 (2011–2018): AChE-I w AD; zalecenia dla DLB. NICE+1
- Cochrane (2018): donepezil w AD – niewielkie, ale istotne korzyści. Cochrane
- Cochrane (2021): cholinesterazy w VaD – małe korzyści poznawcze. Cochrane Library
- AAN (2018): MCI – nie zaleca się cholinesteraz (brak dowodu skuteczności). PMC
- Mori et al., 2024 (phase IV): donepezil w DLB – skuteczność w Japonii; + komunikaty rejestracyjne. PMC+1
- High-dose 23 mg (2010/2013): skuteczność/bezpieczeństwo i oceny FDA. PMC+1
- Adlarity (2022): system transdermalny donepezilu – charakterystyka. FDA Access Data
- PK i metabolizm: StatPearls + FDA label; aktywny 6-O-desmetyl-donepezil. NCBI+2FDA Access Data+2
- Mechanizm/struktura: krystalografia kompleksu AChE–E2020; selektywność AChE>BChE. ScienceDirect+2PubMed+2
- Bezpieczeństwo kardiologiczne: ostrzeżenia o bradykardii (FDA) oraz sygnały QT/TdP (agencje bezpieczeństwa i analiza FAERS). FDA Access Data+2npra.gov.my+2
