Fenylopiracetam i analogi piracetamu – nowe generacje leków prokognitywnych

Streszczenie

Piracetam (2-okso-1-pirolidynoacetamid) zapoczątkował rodzinę tzw. racetamów – związków o wspólnym rdzeniu 2-pirolidonu, dla których przez dekady postulowano działanie prokognitywne, neuroprotekcyjne i modulujące plastyczność synaptyczną. W praktyce klinicznej dowody skuteczności piracetamu w otępieniach i „nieswoistych” zaburzeniach poznawczych okazały się niespójne, co dobrze ilustrują przeglądy Cochrane oraz metaanalizy oparte na wskaźnikach globalnej poprawy. cochranelibrary.com+1 Równolegle rozwijano analogi strukturalne o bardziej specyficznych celach molekularnych (np. lewetyracetam i briwyracetam – ligandy SV2A), a także pochodne o wyraźniejszym komponencie katecholaminergicznym (fenylopiracetam/fonturacetam; enancjomery o profilu inhibitora DAT). PubMed+2SAGE Journals+2 Celem artykułu jest syntetyczne przedstawienie: (1) chemii i zależności struktura-aktywność w obrębie racetamów, (2) współczesnych hipotez mechanistycznych, (3) jakości dowodów klinicznych dla piracetamu i wybranych analogów, (4) bezpieczeństwa, ryzyk oraz kontekstu regulacyjnego (w tym antydopingowego dla fenylopiracetamu). World Anti Doping Agency+1

Uwaga: poniższy tekst ma charakter naukowo-przeglądowy i nie jest poradą medyczną ani rekomendacją stosowania jakichkolwiek substancji.

1. Tło historyczne i definicje: „nootrop” vs „lek prokognitywny”

Termin „nootrop” bywa używany szeroko (obejmując zarówno leki, jak i suplementy), natomiast w ujęciu farmakologicznym sensowniej mówić o lekach prokognitywnych: związkach, które w badaniach kontrolowanych poprawiają wybrane domeny poznawcze lub funkcjonowanie w określonych jednostkach chorobowych, z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Duża część piśmiennictwa wskazuje, że efekty „prokognitywne” racetamów są bardziej prawdopodobne w stanach upośledzenia (np. po udarze, w otępieniach, w wybranych encefalopatiach) niż u osób zdrowych, a jednocześnie wyniki są heterogeniczne między badaniami. cochranelibrary.com+2SpringerLink+2

2. Chemia rdzenia racetamowego i kierunki modyfikacji

2.1. Rdzeń 2-pirolidonu jako platforma

Piracetam jest prostą pochodną 2-pirolidonu, a wiele „klasycznych racetamów” utrzymuje ten rdzeń, modyfikując:

podstawnik przy pierścieniu (zwiększenie lipofilowości, przenikania BBB),
długość/charakter łańcucha amidowego,
stereochemię (enancjomery o odmiennym powinowactwie do celów białkowych).

Klasyczny przegląd farmakologii racetamów podkreślał, że w modelach zwierzęcych piracetamopodobne związki mogą odwracać amnezję wywołaną m.in. skopolaminą czy niedotlenieniem, lecz translacja do kliniki była zmienna. PubMed

2.2. Zwiększanie lipofilowości i „mocniejszy fenotyp” działania: fenylopiracetam

Fenylopiracetam (fonturacetam; 4-phenylpiracetam) zawiera podstawnik fenylowy zwiększający lipofilowość, co wiązano z silniejszym wpływem na czuwanie/napęd i – w części badań – na parametry poznawcze. Co kluczowe, nowsze prace sugerują, że enancjomery fenylopiracetamu wykazują aktywność w układzie dopaminergicznym poprzez hamowanie transportera dopaminy (DAT), co odróżnia go mechanistycznie od piracetamu. ScienceDirect+1

2.3. Analog piracetamu jako lek o innym przeznaczeniu klinicznym: lewetyracetam i generacje SV2A

Linią rozwojową o największym znaczeniu regulacyjnym jest przejście od „nootropu” do leków przeciwpadaczkowych będących analogami piracetamu:

Lewetyracetam – analog strukturalny piracetamu; odkrycie i rozwój powiązano z identyfikacją specyficznego miejsca wiązania w mózgu, a następnie celu SV2A (synaptic vesicle protein 2A). PubMed+1
Briwyracetam – „kolejna generacja” o wyższym powinowactwie do SV2A; szeroko omawiany w przeglądach klinicznych i mechanistycznych jako presynaptyczny modulator uwalniania neurotransmiterów. SAGE Journals+1

To ważny przykład, że „analogi piracetamu” nie muszą być stricte „prokognitywne” w sensie wskazań – mogą reprezentować optymalizację farmakoforu do zupełnie innego celu terapeutycznego.

2.4. Peptydowe i „nietypowe” analogi: GVS-111 oraz unifiram/sunifiram

W literaturze pojawiają się próby odejścia od klasycznego rdzenia w kierunku:

peptydowych analogów (np. GVS-111) badanych m.in. pod kątem wpływu na prądy kanałów jonowych (Ca²⁺ i K⁺) w neuronach, co miało stanowić potencjalny element mechanizmu prokognitywnego/neuroprotekcyjnego. PubMed+1
związków opisywanych jako „silniejsze od piracetamu” (np. unifiram DM232 i sunifiram DM235), dla których publikowano dane przedkliniczne i farmakologiczne (odwracanie amnezji w modelach zwierzęcych), jednak bez równoważnego ciężaru dowodów klinicznych i regulacyjnych jak dla leków zatwierdzonych. PMC+1

3. Mechanizmy działania: od hipotez „membranowych” do celów molekularnych

3.1. Piracetam – mechanizm wieloczynnikowy i trudny do uchwycenia

Dla piracetamu proponowano m.in.:

modulację płynności błon, wpływ na funkcje receptorów i transporterów,
wpływ na metabolizm energetyczny i mikrokrążenie mózgowe,
modulację neuroprzekaźnictwa cholinergicznego i glutaminergicznego (często pośrednio),
oddziaływania na kanały jonowe w wysokich stężeniach (w badaniach elektrofizjologicznych).

Część tych wątków wspierały eksperymenty porównujące piracetam i analogi (w tym lewetyracetam) oraz prace dotyczące kanałów jonowych i pochodnych peptydowych. PubMed+1

3.2. Fenylopiracetam – komponent katecholaminergiczny (DAT)

W odróżnieniu od „klasycznego” obrazu piracetamu, fenylopiracetam (szczególnie w ujęciu enancjoselektywnym) został opisany jako inhibitor DAT:

prace elektrofizjologiczne i amperometryczne wskazywały na właściwości zgodne z hamowaniem transportera dopaminy dla S-fenylopiracetamu oraz różnice między izomerami, ScienceDirect
badania przedkliniczne opisywały też działania neuroprotekcyjne i przeciwzapalne dla R-fenylopiracetamu, interpretowane w kontekście farmakologii inhibitorów DAT. SpringerLink
nowsze przeglądy mechanizmów „kognitywnych modulatorów monoamin” włączają fenylopiracetam do grupy związków, których potencjał prokognitywny ma wynikać m.in. z modulacji dopaminergicznej w obwodach czołowo-prążkowiowych. PMC

Implikacja: jeśli DAT jest realnym, istotnym celem fenylopiracetamu, to efekt „prokognitywny” może być w praktyce sprzężony z efektem psychostymulującym (czuwanie, motywacja, napęd), co jednocześnie zmienia profil ryzyk (bezsenność, pobudzenie, wzrost ciśnienia, potencjał nadużywania w wybranych populacjach).

3.3. „Analogi piracetamu” z twardym celem białkowym: SV2A

Najbardziej jednoznaczny mechanistycznie nurt w tej rodzinie to SV2A:

lewetyracetam – szeroko omawiany jako ligand SV2A z dodatkowymi efektami na homeostazę Ca²⁺ i układy receptorowe, ale „kręgosłupem” pozostaje presynaptyczne oddziaływanie przez SV2A, MDPI
brivaracetam – lek o tym samym celu, opisywany jako bardziej selektywny/„mocniejszy” w zakresie SV2A w porównaniu do lewetyracetamu w ujęciu farmakologicznym i klinicznym. SAGE Journals+1

To pokazuje, że z chemicznie podobnej platformy można uzyskać substancje o bardzo różnych „fenotypach” klinicznych – od niejednoznacznie prokognitywnych po wysoce skuteczne przeciwpadaczkowe.

4. Dowody kliniczne: piracetam, fenylopiracetam i wybrane racetamy

4.1. Piracetam w otępieniach i zaburzeniach poznawczych wieku podeszłego

Cochrane (przeglądy dotyczące otępienia lub zaburzeń poznawczych) wskazywały, że opublikowane dowody nie wspierają rutynowego stosowania piracetamu w leczeniu otępienia, mimo że w części badań widziano sygnał w miarach globalnej poprawy; brakowało natomiast spójnych korzyści w bardziej specyficznych testach poznawczych. cochranelibrary.com+1
Jednocześnie metaanaliza obejmująca wiele badań podwójnie ślepych z placebo opisywała różnicę na korzyść piracetamu w globalnym wrażeniu klinicznym poprawy, co ilustruje napięcie między „miękkimi” miarami klinicznymi a twardszymi domenami neuropsychologicznymi. PubMed+1
W klasycznych badaniach długoterminowych w chorobie Alzheimera raportowano hipotezę możliwego spowolnienia pogorszenia w wybranych miarach pamięci przy wysokich dawkach i długim podawaniu, jednak nie był to przełom prowadzący do szerokich rekomendacji. PubMed

Wniosek praktyczny z literatury: piracetam może dawać niejednorodny sygnał kliniczny w heterogenicznych populacjach „zaburzeń poznawczych”, ale jakość i spójność efektów w twardych punktach końcowych nie uzasadnia traktowania go jako leku o ugruntowanej skuteczności w otępieniach.

4.2. Piracetam po udarze: afazja

W obszarze rehabilitacji po udarze piracetam badano m.in. w afazji:

RCT i badania wieloośrodkowe sugerowały możliwy efekt wspomagający rehabilitację językową w części populacji, ScienceDirect+1
jednak nowsza metaanaliza RCT wskazywała na ograniczoną rolę: potencjalnie korzyść bardziej w domenie pisania niż w ogólnej ciężkości afazji, a efekt może słabnąć w czasie. PubMed+1

Interpretacja: jeśli efekt istnieje, może być specyficzny, zależny od intensywnej terapii językowej i rodzaju mierzonej funkcji.

4.3. Aniracetam i oxiracetam – dane kliniczne mieszane

Dla aniracetamu publikowano badania randomizowane u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub pogorszeniem funkcji poznawczych, z pewnymi sygnałami poprawy w skalach klinicznych/behawioralnych w części prac, ale również z doniesieniami o działaniach niepożądanych (np. epizody splątania u części chorych). PubMed+2SpringerLink+2
Dla oxiracetamu istnieją współczesne próby kliniczne (np. w zaburzeniach poznawczych po udarze) projektowane jako badania randomizowane; dostępne streszczenia i protokoły wskazują, że to obszar nadal „w toku”, bez jednoznacznego standardu leczenia opartego o racetamy. PubMed+1

4.4. Fenylopiracetam: luka między farmakologią a kliniką w literaturze międzynarodowej

W porównaniu do piracetamu, fenylopiracetam ma relatywnie mocniejszą, nowocześniej opisaną farmakologię (DAT; różnice enancjomerów), ale mniej powszechnie dostępnych w zachodnich bazach danych dużych, wysokiej jakości RCT oceniających „czyste” punkty poznawcze w precyzyjnych wskazaniach. Najczęściej cytowane są:

badania przedkliniczne dokumentujące profil inhibitora DAT i efekty neurobehawioralne, ScienceDirect+1
prace opisujące potencjał neuroprotekcyjny/przeciwzapalny (modele zwierzęce), SpringerLink
przeglądy łączące fenylopiracetam z grupą „modulatorów monoamin” w kontekście uczenia i funkcji wykonawczych. PMC

Konkluzja oparta o stan dowodów: fenylopiracetam jest interesujący jako „racetam o jawnej osi dopaminergicznej”, ale klinicznie – w rygorze EBM – pozostaje trudniejszy do jednoznacznej oceny jako lek prokognitywny, zwłaszcza poza krajami, gdzie był szerzej stosowany.

5. Bezpieczeństwo, ryzyka i kontekst regulacyjny

5.1. Bezpieczeństwo kliniczne piracetamu

Piracetam jest generalnie opisywany jako dobrze tolerowany w wielu badaniach, ale profil działań niepożądanych zależy od populacji, dawki i chorób współistniejących. Wskazania i status rejestracyjny różnią się między krajami, a część zastosowań ma charakter historyczny/off-label.

5.2. Fenylopiracetam jako substancja o statusie stymulantu w sporcie

Fenylopiracetam/fonturacetam jest istotny z perspektywy sportu i regulacji:

WADA publikuje coroczną Listę Substancji i Metod Zabronionych; stymulanty (kategoria S6) obejmują m.in. fonturacetam (4-phenylpiracetam/carphedon) w wielu wersjach list w ostatnich latach. World Anti Doping Agency+1
przeglądy dotyczące „nieautoryzowanych składników” w suplementach nootropowych oraz ryzyk dopingowych omawiają fenylopiracetam jako przykład związku obecnego w obrocie konsumenckim i problematycznego regulacyjnie. PubMed+1
w 2025 r. opublikowano też analizę pojęcia „brain doping” i trudności interpretacyjnych wynikających z otwartego charakteru listy i zmienności rynku suplementów. PMC+1

Wniosek: w sporcie wyczynowym fenylopiracetam ma realne konsekwencje antydopingowe, a ponadto jego mechanizm (DAT) jest spójny z fenotypem stymulantu.

6. „Nowe generacje” – co faktycznie znaczy postęp w tej klasie?

W literaturze można wyróżnić trzy sensowne osie „nowej generacji”:

Urealnienie celu molekularnego
Największy postęp nastąpił tam, gdzie analogi piracetamu przestały być „nieswoistymi nootropami”, a stały się lekami o twardym celu (SV2A) i twardych punktach końcowych (kontrola napadów): lewetyracetam/brivaracetam. MDPI+1
Enancjoselektywność i „farmakologia dopaminowa”
Fenylopiracetam pokazuje, że stereochemia może nie tylko „podkręcać moc”, ale zmieniać całą klasę mechanizmu (w stronę inhibitorów DAT) – co ma konsekwencje poznawcze, behawioralne i bezpieczeństwa. ScienceDirect+1
Racjonalne poszukiwanie markerów odpowiedzi i populacji docelowych
Dla piracetamu i części racetamów problemem nie musi być „brak działania”, ale brak precyzyjnej stratyfikacji: różne fenotypy pacjentów, różne domeny poznawcze, różne interwencje towarzyszące (np. intensywność terapii w afazji) i różne miary efektu (globalne wrażenie vs testy domenowe). Metaanalizy w afazji i otępieniach pokazują, że wybór punktów końcowych potrafi zmienić wniosek kliniczny. SpringerLink+1

7. Kierunki badań (wnioski i hipotezy)

Na podstawie dostępnych prac naukowych najbardziej obiecujące (metodologicznie) kierunki to:

Projektowanie analogów z jednoznacznym targetem (jak SV2A) zamiast „wieloczynnikowych” nootropów bez biomarkerów odpowiedzi. MDPI+1
Badania enancjomerów fenylopiracetamu osobno (R vs S), z jasnym rozdzieleniem efektów czuwania/napędu od stricte poznawczych. ScienceDirect+1
Lepsze, domenowe punkty końcowe (np. funkcje wykonawcze, pamięć robocza, specyficzne komponenty językowe w afazji) i protokoły łączące farmakoterapię z rehabilitacją, tam gdzie to ma sens kliniczny. ScienceDirect+1
Kontrola jakości rynku „nootropików”: prace z neurologii i toksykologii pokazują, że w produktach „cognitive enhancement” mogą występować niezadeklarowane, niezatwierdzone substancje (w tym racetamy), co komplikuje zarówno bezpieczeństwo pacjenta, jak i interpretację doniesień „z życia”. Neurology+2PubMed+2

Bibliografia

Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics. Brain Res Brain Res Rev. 1994. PubMed
Flicker L, Grimley Evans G. Piracetam for dementia or cognitive impairment (Cochrane Review; full text). cochranelibrary.com+1
Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A, Ferris SH, Kurz A, Winblad B. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord. 2002. Karger Publishers+1
Croisile B, et al. Long-term and high-dose piracetam treatment… (Alzheimer’s disease). 1993. PubMed
Zhang J, Wei R, Chen Z, Luo B. Piracetam for Aphasia in Post-stroke Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of RCTs. CNS Drugs. 2016. SpringerLink+1
Huber W, et al. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia. 1997. ScienceDirect
Federici M, et al. Electrophysiological and amperometric evidence… S-phenylpiracetam is a selective DAT inhibitor… Neuropharmacology. 2013. ScienceDirect
Zvejniece L, et al. S-phenylpiracetam… (badania przedkliniczne; DAT). 2017. ScienceDirect
(R)-PhP – Neuroprotective and anti-inflammatory activity… 2020. SpringerLink
Boyle N, et al. Monoaminergic Modulation of Learning and Cognitive… 2024 (przegląd, w tym fenylopiracetam/DAT). PMC
Kenda BM, et al. Discovery of 4-substituted pyrrolidone butanamides… (lewetyracetam jako analog piracetamu). J Med Chem. 2004. PubMed+1
Contreras-García IJ, et al. Levetiracetam Mechanisms of Action: From Molecules to Systems. Pharmaceutics. 2022. MDPI
Steinhoff BJ. Levetiracetam and brivaracetam: a review of evidence… 2019. SAGE Journals
Solntseva EI, et al. The effects of piracetam and its novel peptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels. Gen Pharmacol. 1997. PubMed+1
Romanelli MN, et al. Pharmacological Characterization of DM232 (Unifiram) and DM235 (Sunifiram)… 2006. PMC+1
Cohen PA, et al. Five Unapproved Drugs Found in Cognitive Enhancement Supplements. Neurology: Clinical Practice. 2021. Neurology
Jędrejko K, et al. Unauthorized ingredients in “nootropic” dietary supplements… 2023. PubMed
World Anti-Doping Agency (WADA). 2025 Prohibited List (PDF). World Anti Doping Agency+1
Vanhee C, et al. The Occurrence of Illicit Smart Drugs… market surveillance study by medicines control laboratories. J Xenobiotics. 2025. MDPI
Pokrywka A, et al. “Brain doping” substances: prohibited or not in sports? Biol Sport. 2025. PMC+1

Opracowanie: Rafał Klasiński – Fundacja Independent Institute of Chemical Processes