Streszczenie
Neurogeneza w mózgu dorosłych ssaków – rozumiana jako powstawanie nowych neuronów z komórek macierzystych/progenitorowych i ich dojrzewanie oraz integracja w sieci neuronalne – jest zjawiskiem dobrze udokumentowanym u wielu gatunków zwierząt, przede wszystkim w hipokampie (zakręt zębaty, strefa podziarnista – SGZ) oraz w strefie podkomorowej (SVZ) ściany komór bocznych.
U ludzi pytanie „fakt czy mit?” dotyczy głównie skali i znaczenia neurogenezy w dorosłym hipokampie, a nie samej koncepcji biologicznej. W literaturze istnieją: (1) dowody bezpośrednie (znakowanie analogami tymidyny u pacjentów, datowanie radiowęglowe ^14C w DNA neuronów), (2) dowody histologiczne post mortem (markery proliferacji i niedojrzałych neuronów) oraz (3) dowody molekularne (transkryptomika pojedynczych jąder/komórek). Każdy z tych nurtów ma ograniczenia, które mogą prowadzić zarówno do wyników fałszywie dodatnich, jak i fałszywie ujemnych.
Największa oś sporu w hipokampie człowieka wynika z rozbieżnych wyników badań post mortem: prace sugerujące praktyczny zanik wykrywalnej neurogenezy po okresie dzieciństwa kontra prace wykazujące utrzymywanie się komórek o fenotypie neurogenezy w wieku dorosłym i starszym, przy dużej zmienności osobniczej i wrażliwości na jakość tkanki oraz protokoły immunohistochemiczne.
W ujęciu regionalnym: (a) hipokamp (SGZ) pozostaje najbardziej prawdopodobną niszą neurogenną u dorosłych ludzi, przy czym najnowsze badania wieloomiczne i snRNA‑seq wspierają istnienie trajektorii neurogennej i rzadkich komórek proliferujących w dorosłym zakręcie zębatym; (b) SVZ/opuszka węchowa – u ludzi obserwuje się gwałtowne wygaszanie strumieni migracji neuroblastów w pierwszych latach życia i brak dowodów na „gryzoniopodobną” ciągłą neurogenezę opuszki węchowej w dorosłości; (c) neokorteks – w warunkach fizjologicznych brak przekonujących dowodów na istotną neurogenezę neuronów korowych u dorosłych, choć po uszkodzeniach mózgu opisywano ekspresję markerów „młodych” neuronów w pobliżu ognisk niedokrwiennych jako zjawisko kompensacyjne/reaktywne, które nie jest tożsame z trwałą odnową korową.
Z perspektywy klinicznej, nawet jeśli neurogeneza hipokampalna u dorosłych ludzi jest zjawiskiem rzadkim i modulowanym (wiek, choroby neurodegeneracyjne, czynniki naczyniowe i zapalne, styl życia, substancje psychoaktywne), pytanie o jej znaczenie ma potencjalne implikacje dla rozumienia podatności na zaburzenia nastroju, demencję oraz rekonwalescencję po uszkodzeniach OUN. Dane translacyjne są jednak na obecnym etapie bardziej hipotezotwórcze niż praktycznie terapeutyczne.
Abstract
Celem niniejszego artykułu jest krytyczna ocena, czy „neurogeneza u dorosłych” stanowi fakt biologiczny czy mit w odniesieniu do człowieka, z uwzględnieniem danych ze zwierzęcych modeli mechanistycznych. Przeanalizowano dowody z badań histologicznych post mortem, badań z zastosowaniem znakowania proliferacji (BrdU i datowanie ^14C), technik transkryptomicznych pojedynczych jąder oraz prób oceny in vivo. Najsilniej udokumentowana neurogeneza dorosłych dotyczy hipokampa (SGZ zakrętu zębatego) u zwierząt; u ludzi dowody są mieszane, ale coraz liczniejsze prace wielkoskalowe wspierają istnienie rzadkich komórek progenitorowych i niedojrzałych neuronów w dentate gyrus w wieku dorosłym, przy jednoczesnej wrażliwości wyników na jakość tkanki i protokoły detekcji. W SVZ człowieka obserwuje się wyraźny spadek neurogenezy i migracji neuroblastów po okresie niemowlęcym; dla neokorteksu brak przekonujących danych o fizjologicznej odnowie neuronów. Klinicznie, obecny stan wiedzy uzasadnia ostrożny realizm: zjawisko (w sensie biologicznym) jest realne, lecz jego skala, zmienność i znaczenie funkcjonalne u ludzi pozostają nie w pełni rozstrzygnięte.
Introduction
Definicje operacyjne. W kontekście literatury o neurogenezie dorosłych (adult neurogenesis; w hipokampie: adult hippocampal neurogenesis – AHN) należy rozróżnić co najmniej cztery etapy: (1) proliferację komórek macierzystych/progenitorowych, (2) różnicowanie w kierunku neuronalnym, (3) dojrzewanie (morfologiczne, molekularne i elektrofizjologiczne) oraz (4) integrację funkcjonalną w istniejące obwody (synaptogeneza, aktywność). Większość sporów u ludzi dotyczy tego, czy obserwowane komórki „niedojrzałe” rzeczywiście są nowo narodzone, czy też reprezentują populacje o przedłużonej niedojrzałości/odmiennym fenotypie markerowym.
Nisze neurogenne i regionalność. U ssaków klasycznie wyróżnia się dwie główne nisze: SGZ zakrętu zębatego hipokampa oraz SVZ przy komorach bocznych. W modelach zwierzęcych neuroblasty z SVZ migrują do opuszki węchowej, natomiast w SGZ nowo powstałe neurony ziarniste dojrzewają lokalnie. U człowieka SVZ wykazuje silną dynamikę rozwojową z wygaszaniem migracji po wczesnym dzieciństwie, a dla opuszki węchowej dostępne dane sugerują brak istotnej neurogenezy dorosłych.
Kontekst historyczny i zmiana paradygmatu. W drugiej połowie XX wieku dogmat o „braku odnowy neuronów” został podważony przez prace autoradiograficzne u gryzoni wykazujące proliferację i cechy neuronalne komórek w hipokampie po okresie rozwojowym oraz późniejsze potwierdzenia ultrastrukturalne. Następnie wykazano intensywną neurogenezę u ptaków śpiewających, a w latach 90. i później – u ssaków w niszach SGZ i SVZ. Pierwszy przełomowy dowód u człowieka uzyskano dzięki analizie mózgów pacjentów, którym klinicznie podano BrdU, wykazując współwystępowanie BrdU z markerami neuronalnymi w zakręcie zębatym.
Methods
Strategia wyszukiwania. Przeprowadzono przegląd literatury w bazach: PubMed, Web of Science, Scopus oraz Google Scholar. Zakres dat: nieograniczony (bez z góry przyjętego okresu), z naciskiem na prace kluczowe dla sporu (2010–2026) oraz kamienie milowe historyczne. Zapytania obejmowały kombinacje: “adult neurogenesis”, “human”, “hippocampus”, “dentate gyrus”, “subgranular zone”, “subventricular zone”, “olfactory bulb”, “neocortex”, “BrdU”, “^14C”, “carbon dating”, “DCX”, “PSA‑NCAM”, “Ki‑67”, “single‑nucleus RNA‑seq”, “postmortem delay”, “fixation”.
Kryteria włączenia. Uwzględniano wyłącznie publikacje recenzowane (peer‑reviewed) i/lub prace naukowe o charakterze ściśle akademickim, w tym: (1) badania u ludzi (materiał post mortem, resekcje neurochirurgiczne), (2) badania z technikami znakowania/daty (BrdU, ^14C), (3) badania obrazowe in vivo jako próby biomarkerów, (4) modele zwierzęce użyte dla wglądu mechanistycznego oraz walidacji markerów i protokołów. Priorytetowo traktowano przeglądy i prace syntetyczne (w tym przeglądy systematyczne/metaanalizy, jeśli dostępne) oraz duże badania wieloośrodkowe/multiomiczne.
Kryteria wyłączenia. Wyłączano preprinty (bez recenzji), doniesienia popularnonaukowe, materiały prasowe, blogi oraz publikacje bez przejrzystej metodologii laboratoryjnej lub bez dostatecznej charakterystyki próbek (np. brak informacji o czasie pośmiertnym i/lub utrwaleniu w badaniach immunohistochemicznych).
Results
Uwaga metodologiczna (przed interpretacją wyników). W badaniach ludzkich „neurogeneza” jest często wnioskowana z obecności markerów (np. DCX, PSA‑NCAM, Ki‑67, SOX2, nestyna) i morfologii komórek w DG. Jednak markery te mogą być nieswoiste w określonych warunkach (np. ekspresja DCX w komórkach nieneurogennych, w tym w dojrzałych astrocytach kory człowieka) oraz krytycznie zależą od jakości tkanki (czas pośmiertny, typ i czas utrwalania, autofluorescencja lipofuscyny).
Dowody na neurogenezę dorosłych u zwierząt
W modelach gryzoni i wielu innych ssaków neurogeneza w DG (SGZ) jest zjawiskiem dobrze potwierdzonym od poziomu proliferacji komórek macierzystych, przez dojrzewanie neuronów, po ich integrację synaptyczną i udział w funkcjach hipokampa. Wczesne prace autoradiograficzne i późniejsze badania ultrastrukturalne wykazały obecność komórek o fenotypie neuronalnym powstałych po okresie rozwojowym w DG oraz w układzie węchowym.
Z perspektywy mechanistycznej ważne jest, że u zwierząt można eksperymentalnie modulować neurogenezę (np. środowisko wzbogacone, stres, leki przeciwdepresyjne, ablacja linii neurogennej), a następnie oceniać skutki behawioralne; tym samym modele zwierzęce dostarczają dowodów na „biologiczną wykonalność” zjawiska oraz na potencjalną rolę nowych neuronów w plastyczności hipokampa. Jednocześnie literatura behawioralna jest heterogeniczna (różne paradygmaty, różne techniki ablacji), a część wyników metaanalitycznych sugerowała brak jednoznacznych efektów ablacji neurogenezy na wybrane domeny pamięci przestrzennej, co podkreśla, że „istnienie zjawiska” nie oznacza automatycznie „dużego efektu funkcjonalnego” w każdym teście.
Dowody na neurogenezę dorosłych u ludzi w hipokampie
Znakowanie BrdU (dowód bezpośredni, ale rzadki). Klasyczna praca Peter S. Eriksson i wsp. (1998) analizowała mózgi pacjentów onkologicznych, którym klinicznie podano BrdU; wykazano komórki BrdU+ współwykazujące markery neuronalne (m.in. NeuN, kalbindyna) w DG, interpretowane jako nowo powstałe neurony. Badanie to było przełomowe, ale ograniczone małą liczebnością próby oraz specyfiką populacji (choroba nowotworowa, ekspozycja na procedury medyczne).
Datowanie radiowęglowe ^14C (dowód bezpośredni „średniookresowy”). Badanie Kirsty L. Spalding i wsp. (2013) zastosowało datowanie ^14C w DNA neuronów hipokampa człowieka, wykorzystując „sygnaturę” bombową ^14C w atmosferze jako znacznik czasu narodzin komórek. Wnioski wspierały istnienie wymiany/„turnover” neuronów w DG w dorosłości, choć metoda ta w praktyce mierzy dynamikę populacji (mieszanie komórek o różnym wieku) i wymaga założeń dotyczących czystości frakcji neuronalnej oraz stabilności DNA.
Spór w badaniach post mortem (2018–2021). Praca S. F. Sorrells i wsp. (2018) raportowała gwałtowny spadek markerów młodych neuronów w DG w pierwszych latach życia i brak wykrywalnych „młodych neuronów” w próbkach dorosłych (w tym kontroli post mortem i materiału z epilepsji). Autorzy wnioskowali, że neurogeneza w DG dorosłego człowieka nie zachodzi lub jest ekstremalnie rzadka.
Równolegle w tym samym okresie opublikowano badania wskazujące na utrzymywanie się neurogenezy/markerów neurogenezy w wieku dorosłym i starszym, m.in. praca Maura Boldrini i wsp. (2018), która w kohorcie osób zdrowych (bez chorób neuropsychiatrycznych i leczenia) raportowała obecność tysięcy komórek o fenotypie niedojrzałych neuronów w DG oraz względną stabilność markerów AHN w przedziale 14–79 lat, przy jednoczesnych zmianach komponentów niszy (angiogeneza, pula komórek spoczynkowych) zależnych od wieku i regionu DG.
Badanie Elena P. Moreno-Jiménez i wsp. (2019) – z rygorystycznym podejściem do jakości próbek i eliminacji autofluorescencji – wykazało tysiące komórek niedojrzałych w DG u neurologicznie zdrowych osób aż do dziewiątej dekady życia, a jednocześnie spadek liczby i dojrzewania tych komórek wraz z zaawansowaniem choroby Alzheimera (13 kontroli vs 45 przypadków AD w danych rozszerzonych).
W 2021 r. Sara Cipriani i wsp. (2018) akcentowali, że populacje komórek progenitorowych są obecne w DG do dorosłości, ale ich potencjał neurogenny w życiu dorosłym może być znikomy; praca ta bywa cytowana jako argument „przeciw” istotnej neurogenezie w dorosłości.
W ramach dyskusji metodologicznej S. F. Sorrells i wsp. (2021) przedstawili dodatkowe analizy i „positive controls”, argumentując, że nieswoistość markerów oraz artefakty mogą prowadzić do nadinterpretacji obecności DCX/PSA‑NCAM jako dowodu na nowo narodzone neurony w DG dorosłych.
Nowa fala dowodów molekularnych (2022–2026). Badanie Y. Zhou i wsp. (2022) – wykorzystujące profilowanie molekularne – opisało krajobraz transkryptomiczny „niedojrzałych” komórek ziarnistych hipokampa człowieka w całym życiu oraz sugerowało niskoczęstościowe generowanie de novo z wydłużonym dojrzewaniem, przy spadku liczby/zmianach ekspresji w chorobie Alzheimera.
W pracy Ionut Dumitru i wsp. (2025) zastosowano snRNA‑seq od okresu niemowlęcego do dorosłości oraz strategię wzbogacania rzadkich populacji proliferujących (Ki67+), a następnie uczenie maszynowe w celu identyfikacji progenitorów. Autorzy opisali wykrywalne proliferujące populacje progenitorowe w dorosłym DG oraz pełniejszą trajektorię neurogenną (m.in. 19 osób 13–78 lat; dodatkowo kohorta dzieci 0–5 lat).
Najświeższe badanie wieloomiczne A. Disouky i wsp. (2026) analizowało snRNA‑seq i snATAC‑seq w hipokampie/dentate gyrus różnych kohort poznawczych (młodzi dorośli 20–40 lat; zdrowi starzejący się; osoby z patologią przedkliniczną; AD; „SuperAgers”), identyfikując NSC, neuroblasty i niedojrzałe neurony oraz wskazując, że zaburzenia neurogenezy w AD są silnie powiązane ze zmianami dostępności chromatyny (DARs), przy specyficznych sygnaturach „odporności poznawczej” u SuperAgers.
Specyfika regionalna u ludzi
SVZ i opuszka węchowa. Praca Nader Sanai i wsp. (2011) w szerokim materiale (resekcje + autopsje; od urodzenia do 84 lat) wykazała, że u niemowląt SVZ zawiera liczne łańcuchy DCX+ komórek migrujących, ale między 6–18 miesiącem życia dochodzi do wyraźnego spadku proliferacji i komórek DCX+, wraz z uformowaniem „gap layer” typowej dla SVZ dorosłych. W starszym dzieciństwie i dorosłości cechy aktywnego RMS były zasadniczo nieobecne lub skrajnie rzadkie.
W odniesieniu do opuszki węchowej dane oparte na datowaniu ^14C i innych podejściach wskazywały, że u ludzi – w przeciwieństwie do gryzoni – brak jest istotnego dopływu nowych neuronów do opuszki węchowej w dorosłości; konsekwencją jest teza o „wygaszonej” osi SVZ→opuszka węchowa w wieku dorosłym.
Neokorteks. Badanie S. Bhardwaj i wsp. (2006) wykorzystywało podejście datowania (w praktyce – wnioskowanie o czasie powstania neuronów) i wspierało pogląd, że neurogeneza neuronów neokortykalnych u ludzi jest zasadniczo ograniczona do okresu rozwojowego, a w dorosłości nie obserwuje się znaczącej fizjologicznej odnowy neuronów kory.
W stanach patologicznych (np. udar) obserwowano w tkance ludzkiej ekspresję markerów związanych z niedojrzałością neuronalną w strefie penumbry i w pobliżu naczyń, co interpretowano jako zjawisko kompensacyjne (mobilizacja endogennych prekursorów). Jednak taki „fenotyp neurogenezy” po uszkodzeniu nie dowodzi rutynowej, trwałej odnowy neuronów neokorteksu w zdrowej dorosłości.
Wyzwania metodologiczne i potencjalne artefakty
Opóźnienie pośmiertne i utrwalanie. Jednym z najlepiej udokumentowanych problemów jest degradacja epitopów i spadek wykrywalności markerów (szczególnie DCX i innych wrażliwych białek) przy długim utrwalaniu i/lub znacznym postmortem delay. Badanie Marta Gallardo-Caballero i wsp. (2023) w modelu myszy rozdzielało wpływ czasu utrwalania i PMD, pokazując, że wydłużone utrwalanie jest szczególnie szkodliwe dla wizualizacji DCX+ neuronów niedojrzałych, a PMD dodatkowo pogarsza detekcję innych markerów. W praktyce kliniczno‑patomorfologicznej oznacza to, że „brak DCX” w materiale ludzkim nie jest równoważny „brak neurogenezy”, jeśli protokół tkankowy był suboptymalny.
Autofluorescencja i lipofuscyna. W starzejącym się mózgu człowieka autofluorescencja (m.in. lipofuscyna) może imitować sygnał immunofluorescencji i prowadzić do błędów w identyfikacji komórek DCX+ lub PSA‑NCAM+. Prace wykazujące utrzymywanie się AHN często stosują wieloetapowe wygaszanie autofluorescencji (np. NaBH4, specyficzne eliminatory) oraz rygorystyczne kryteria morfologiczne.
Swoistość markerów „młodych neuronów”. DCX i PSA‑NCAM są szeroko używane jako wskaźniki neurogenezy, lecz ich ekspresja może występować także w populacjach komórek nieneurogennych lub „długodojrzewających” poza klasycznymi niszami. Przykładowo wykazano ekspresję DCX w dojrzałych astrocytach neokorteksu człowieka, co osłabia wartość DCX jako markera rozstrzygającego w izolacji. Dodatkowo, w niektórych kontekstach neuropatologicznych PSA‑NCAM+ komórki w hipokampie człowieka mogą nie odzwierciedlać świeżo narodzonych neuronów, lecz inne formy plastyczności.
Efekt wieku i chorób – co jest względnie spójne
Wiek rozwojowy vs dorosłość. Najbardziej konsekwentnym wynikiem między badaniami jest obserwacja, że markery proliferacji i niedojrzałych neuronów w ludzkim DG są wyraźniejsze w okresie prenatalnym/niemowlęcym, a następnie maleją. Różnica dotyczy tego, czy w dorosłości pozostaje „prawie zero”, czy „mało, ale istotnie”.
Starzenie fizjologiczne. Część badań sugeruje względną stabilność liczby niedojrzałych neuronów w DG w szerokim zakresie wieku przy jednoczesnej degradacji elementów niszy (angiogeneza, pula spoczynkowa, markery plastyczności), co może oznaczać, że starzenie uderza w „jakość środowiska” bardziej niż w sam fakt obecności komórek niedojrzałych. Inne prace wskazują na spadek markerów na określonych etapach neurogenezy (np. transkryptomicznie).
Neurodegeneracja i zaburzenia psychiatryczne. W chorobach neurodegeneracyjnych obserwowano zaburzenia dojrzewania i/lub zmiany komponentów niszy neurogennej w DG, choć kierunek zmian bywa różny w zależności od rozpoznania i metody. Praca Julia Terreros-Roncal i wsp. (2021) opisywała szeroki profil zmian AHN i niszy w wielu chorobach neurodegeneracyjnych na materiale post mortem.
W psychiatrii, duże badanie post mortem Berenice Márquez-Valadez i wsp. (2025) (próbki o wysokiej jakości, stereologia) wykazało, że główne rozpoznania (depresja, schizofrenia, CHAD) selektywnie zaburzają wczesne i pośrednie etapy AHN oraz elementy niszy, a czynniki demograficzne i styl życia (np. alkohol, substancje) modulują parametry AHN także u osób bez rozpoznania neurologicznego.
Znaczenie funkcjonalne – co wolno wnioskować
U zwierząt powiązania między AHN a funkcjami hipokampa (w tym rozróżnianiem podobnych reprezentacji pamięciowych, regulacją stresu) są oparte na eksperymentach przyczynowych, ale nie są jednorodne w całej literaturze. U ludzi większość wniosków o funkcji pozostaje pośrednia (asocjacje z chorobą, starzeniem, zmianami niszy), ponieważ brak jest zwalidowanej metody nieinwazyjnego pomiaru neurogenezy w życiu. Próby neuroobrazowania (MRI/MRS/PET) są obiecujące, lecz dotąd nie osiągnęły statusu rutynowych biomarkerów neurogenezy.
Tabele porównawcze kluczowych badań
Poniższe zestawienia syntetyzują kluczowe prace w trzech obszarach: hipokamp człowieka, inne regiony mózgu człowieka oraz podstawa mechanistyczna z modeli zwierzęcych. Źródłem danych są publikacje pierwotne i przeglądowe cytowane w tekście.
Tabela 1. Hipokamp człowieka – badania kluczowe dla sporu o AHN (SGZ/DG)
| Autor (pierwszy) | Rok | Próba / materiał | Metody | Główne wnioski | Ograniczenia / ryzyka biasu |
|---|---|---|---|---|---|
| Eriksson | 1998 | n=5 pacjentów onkologicznych z BrdU; tkanka post mortem | BrdU + markery neuronalne (NeuN, kalbindyna) | Komórki BrdU+ z fenotypem neuronalnym w DG | Mała próba; specyficzna populacja; unikatowa możliwość znakowania |
| Spalding | 2013 | tkanki ludzkie (populacyjne) | Datowanie ^14C w DNA neuronów | Wsparcie dla „turnover” neuronów DG w dorosłości | Wymaga założeń dot. frakcji komórkowych i modelowania populacji |
| Sorrells | 2018 | kontrolne próbki post mortem + resekcje epilepsji (dorośli) | IHC/IF, markery proliferacji i niedojrzałych neuronów, EM | Spadek markerów po dzieciństwie; brak wykrywalnych „młodych neuronów” u dorosłych | Ryzyko fałszywie ujemnych wyników (tkanka/protokół); spór o interpretację markerów |
| Cipriani | 2018 | rozwój płodowy → dorośli + AD | Panel markerów RGC/proliferacji i DCX | Progenitory obecne, ale „neurogenic potential” u dorosłych oceniany jako znikomy | Interpretacja oparta głównie o markery; ograniczona rozstrzygająca moc bez „birthdating” |
| Boldrini | 2018 | n=28 osób 14–79 lat, bez diagnoz neuropsychiatrycznych | Stereologia, IF/IHC markerów etapów AHN | Markery AHN i niedojrzałe neurony obecne także w starszym wieku; zmiany niszy naczyniowej | Zależność od markerów; trudność w porównaniu protokołów między laboratoriami |
| Moreno‑Jiménez | 2019 | n=13 kontrole + n=45 AD | Ulepszone protokoły IHC/IF (m.in. redukcja autofluorescencji), „thousands” komórek | AHN obecna do 9. dekady; spadek liczby/dojrzewania w AD | Spór o definicję „immature neurons”; wrażliwość na protokół |
| Tobin | 2019 | kohorta bardzo wieku podeszłego (średnio ~90 lat) + MCI/AD | Markery progenitorów i DCX+ | AHN wykrywalna do 10. dekady; duża zmienność osobnicza | Ograniczenia markerów; małe kohorty; selekcja kliniczna |
| Zhou | 2022 | dane molekularne całe życie + AD | Profilowanie transkryptomiczne; cechy imGC | „Substantial number” imGC; niska częstość de novo + protracted maturation; zmiany w AD | Mapowanie markerów międzygatunkowe; definicje klastrów |
| Dumitru | 2025 | n=6 (0–5 lat) + n=19 (13–78 lat) | snRNA‑seq + wzbogacanie Ki67+ + ML; lokalizacja DG | Identyfikacja proliferujących progenitorów u dorosłych; trajektoria neurogenna | Złożone pipeline’y; ryzyko błędu klasyfikacji; selekcja jąder |
| Disouky | 2026 | 5 kohort poznawczych (łącznie 38; YA/HA/PCI/AD/SA) | Multiome snRNA‑seq + snATAC‑seq; analiza DAR/DEG | NSC/neuroblasty/imGC obecne; AD powiązany ze zmianami chromatyny; sygnatura „resilience” u SuperAgers | Wnioskowanie funkcji pośrednie; wymogi wysokiej jakości próbek |
Tabela 2. SVZ/opuszka węchowa/neokorteks człowieka – regionalność i ograniczenia dowodów
| Autor (pierwszy) | Rok | Region | Próba / materiał | Wnioski kluczowe | Znaczenie dla tezy „fakt czy mit” |
|---|---|---|---|---|---|
| Sanai | 2011 | SVZ + RMS | 10 resekcji + 50 autopsji, 0–84 lat | Obfite migracje DCX+ u niemowląt; silne wygaszenie po 6–18 mies.; śladowa proliferacja u dorosłych | Neurogeneza SVZ u ludzi jest głównie rozwojowa; dorosła SVZ nie zachowuje fenotypu gryzoni |
| Bergmann | 2012 | Opuszka węchowa | datowanie/analizy populacyjne | Brak istotnej neurogenezy opuszki węchowej u dorosłych ludzi | Podważa klasyczną oś SVZ→OB jako „dorosłą” u ludzi |
| Bhardwaj | 2006 | Neokorteks | analizy datowania neuronów | Neokortykalne neurony powstają zasadniczo w rozwoju, nie w dorosłości | Neurogeneza korowa w zdrowej dorosłości – brak przekonujących dowodów |
| Jin | 2006 | Kora (penumbra poudarowa) | próbki pacjentów po udarze | Markery „młodych neuronów” w pobliżu ogniska niedokrwienia | Zjawiska po uszkodzeniu ≠ fizjologiczna neurogeneza; ważne dla interpretacji klinicznej |
| Macas | 2006 | SVZ (po niedokrwieniu) | post mortem, także osoby starsze | Zwiększona generacja NPC po niedokrwieniu | „Potencjał reaktywny” dorosłego mózgu, ale nie dowód rutynowej neurogenezy korowej |
Tabela 3. Modele zwierzęce – fundament mechanistyczny i ostrzeżenia translacyjne
| Autor (pierwszy) | Rok | Model / region | Metody | Wkład do pola | Co może nie przenosić się na człowieka |
|---|---|---|---|---|---|
| Altman | 1965 | szczur, hipokamp | ^3H‑tymidyna (autoradiografia) | Wczesny dowód komórek powstałych po urodzeniu w DG | Skala i dynamika u gryzoni ≠ u ludzi |
| Kaplan | 1977 | szczur, DG/OB | ^3H‑tymidyna + EM | Ultrastrukturalne potwierdzenie neuronów powstałych w dorosłości | Okno dojrzewania i wrażliwość markerów różnią się międzygatunkowo |
| Goldman | 1983 | ptak śpiewający | znakowanie proliferacji | Silna neurogeneza u dorosłych w układzie śpiewu | Ptaki mają odmienną organizację nisz i potrzeby plastyczności |
| Groves | 2013 | szczur, ablacja neurogenezy | manipulacja + metaanaliza behawioralna | Wskazuje na heterogeniczność efektów funkcjonalnych | behawior w lab ≠ złożone funkcje poznawcze człowieka |
Discussion
Syntetyczna odpowiedź na pytanie „fakt czy mit?”. Neurogeneza dorosłych jako zjawisko biologiczne jest „faktem” u wielu gatunków zwierząt i w klasycznych niszach SGZ/SVZ. U człowieka pytanie nie brzmi już wyłącznie „czy istnieje”, lecz „jaka jest jej częstość, zmienność i znaczenie”. Najnowsze prace – zwłaszcza oparte na snRNA‑seq z ukierunkowanym wychwytywaniem rzadkich populacji proliferujących oraz na analizach wieloomicznych łączących ekspresję i dostępność chromatyny – dostarczają argumentów na rzecz utrzymywania się elementów trajektorii neurogennej w dorosłym DG. To przesuwa ciężar dowodu w stronę „zjawisko istnieje, ale jest rzadkie i silnie zależne od kontekstu”.
Dlaczego badania się nie zgadzają? Twarde źródła niezgodności. Najbardziej prawdopodobne źródła rozbieżności to: (1) różnice w jakości tkanki (PMD, typ i czas utrwalania), (2) różnice w protokołach odzyskiwania antygenów i redukcji autofluorescencji, (3) interpretacja markerów (DCX/PSA‑NCAM nie jako „dowód narodzin”, lecz „dowód niedojrzałości/odmienności fenotypu”), (4) heterogeniczność biologiczna ludzi (choroby współistniejące, leki, używki, czynniki naczyniowe), (5) różne definicje „dorosłości” (włączenie dzieci/ młodzieży do analiz może zamazywać granicę między neurogenezą rozwojową i dorosłą). Eksperymentalne dane o wpływie utrwalania/PMD na detekcję markerów wspierają tezę, że część wyników „negatywnych” może wynikać z fałszywie ujemnej detekcji epitopów.
Regionalność jako klucz do porządkowania sporu. Jeśli przyjąć rygorystyczne kryteria, największa zgodność dotyczy regionalnego „rankingu prawdopodobieństwa”: hipokamp (DG/SGZ) ma najsilniejsze wsparcie, SVZ człowieka wykazuje zasadnicze wygaszanie aktywności po wczesnym dzieciństwie, a neokorteks w warunkach fizjologicznych nie wykazuje przekonującej odnowy neuronów. W patologiach (udar) możliwa jest reaktywacja procesów przypominających neurogenezę, ale z niejasnym bilansem przeżycia i integracji komórek. Dla praktyki klinicznej oznacza to, że „neurogeneza” w rozmowach o regeneracji mózgu nie powinna być automatycznie utożsamiana z „odbudową kory” – bardziej realnym celem biologicznym jest zrozumienie i ewentualne modulowanie plastyczności niszy hipokampalnej.
Implikacje kliniczne – co dziś jest uzasadnione, a co przedwczesne.
Z perspektywy lekarza najbardziej praktyczna interpretacja obecnych danych brzmi: (1) AHN może być biologicznym „modulatorem” podatności hipokampa na starzenie i patologię, (2) choroby neurodegeneracyjne i część zaburzeń psychiatrycznych wiążą się ze zmianami w niszy DG i/lub etapach AHN, (3) czynniki stylu życia i ekspozycje (alkohol, używki) mogą modulować parametry niszy i AHN, co potencjalnie współtworzy ryzyko poznawcze lub afektywne, ale (4) nie istnieje obecnie klinicznie zwalidowany test in vivo „poziomu neurogenezy”, ani udowodniona terapia celowana w neurogenezę z jednoznaczną korzyścią kliniczną. W szczególności, próby obrazowania (MRS/PET) są interesujące naukowo, lecz niewystarczające do decyzji klinicznych.
Kierunki badań przyszłości (najbardziej „produktywne” naukowo). Najwyższy priorytet powinien mieć standard „minimum metodologicznego” dla tkanek ludzkich (PMD, czas utrwalania, kontrola autofluorescencji, jawne raportowanie protokołów), a także integracja wielomodalna: histologia + transkryptomika + epigenomika w tych samych próbkach, z niezależną replikacją między bankami mózgów. Istotne jest też doprecyzowanie, czy obserwowane populacje „niedojrzałe” reprezentują głównie: (a) neurony nowo narodzone w dorosłości, (b) komórki rozwojowo powstałe, ale bardzo wolno dojrzewające, czy (c) komórki o fenotypie plastyczności niezwiązanej z narodzinami. Bez rozstrzygnięcia tej triady trudno będzie przełożyć wyniki na wiarygodne interwencje terapeutyczne.
Conclusion
Neurogeneza u dorosłych nie jest mitem w sensie biologicznym: u zwierząt stanowi trwały element plastyczności mózgu, a u ludzi najbardziej wiarygodne dowody wskazują na utrzymywanie się elementów neurogenezy w hipokampie (DG/SGZ), choć prawdopodobnie w skali małej, silnie modulowanej i podatnej na błędy metodologiczne. W SVZ/opuszce węchowej neurogeneza ma w człowieku charakter głównie wczesnorozwojowy i nie przypomina osi gryzoniowej w dorosłości. W neokorteksie brak przekonujących dowodów na fizjologiczną neurogenezę neuronów korowych w życiu dorosłym; obserwacje po uszkodzeniach należy interpretować jako zjawiska reaktywne, a nie dowód stałej odnowy. Najważniejszą potrzebą na kolejne lata jest standaryzacja metod badania tkanki ludzkiej i integracja wielomodalna danych, aby zmniejszyć wpływ artefaktów i precyzyjnie określić biologiczne znaczenie (lub jego brak) AHN dla zdrowia i chorób człowieka.
Bibliography
Altman J, Das GD. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol. 1965;124(3):319–335. doi:10.1002/cne.901240303.
Bhardwaj RD, Curtis MA, Spalding KL, i wsp. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(33):12564–12568. doi:10.1073/pnas.0605177103.
Boldrini M, Fulmore CA, Tartt AN, i wsp. Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell. 2018;22(4):589–599.e5. doi:10.1016/j.stem.2018.03.015.
Bonfanti L, Cacciola A, Luzzati F. The PSA‑NCAM‑positive “immature” neurons: an old discovery providing new vistas on brain structural plasticity. Cells. 2021;10(10):2542. doi:10.3390/cells10102542.
Cipriani S, Ferrer I, Aronica E, i wsp. Hippocampal radial glial subtypes and their neurogenic potential in human fetuses and healthy and Alzheimer’s disease adults. Cereb Cortex. 2018;28:2458–2478. doi:10.1093/cercor/bhy096.
Dennis CV, Suh LS, Rodriguez ML, Kril JJ, Sutherland GT. Human adult neurogenesis across the ages: an immunohistochemical study. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016;42(7):621–638. doi:10.1111/nan.12337.
Disouky A, Sanborn M, Mostafa M, i wsp. Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-10169-4.
Dumitru I, Paterlini M, Zamboni M, i wsp. Identification of proliferating neural progenitors in the adult human hippocampus. Science. 2025;389:58–63. doi:10.1126/science.adu9575.
Eriksson PS, Perfilieva E, Björk‑Eriksson T, i wsp. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med. 1998;4(11):1313–1317.
Gallardo‑Caballero M, Rodríguez‑Moreno CB, Álvarez‑Méndez L, i wsp. Prolonged fixation and post‑mortem delay impede the study of adult neurogenesis in mice. Commun Biol. 2023;6:978. doi:10.1038/s42003-023-05367-z.
Gault N, Szele FG. Immunohistochemical evidence for adult human neurogenesis in health and disease. WIREs Mech Dis. 2021;13:e1526. doi:10.1002/wsbm.1526.
Gonçalves JT, Schafer ST, Gage FH. Adult neurogenesis in the hippocampus: from stem cells to behavior. Cell. 2016;167(4):897–914. doi:10.1016/j.cell.2016.10.021.
Goldman SA, Nottebohm F. Neuronal production, migration, and differentiation in a vocal control nucleus of the adult female canary brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(8):2390–2394. doi:10.1073/pnas.80.8.2390.
Groves JO, Leslie I, Huang GJ, i wsp. Ablating adult neurogenesis in the rat has no effect on spatial learning, memory, pattern separation, or cognitive bias. PLoS One. 2013;8(1):e54785. doi:10.1371/journal.pone.0054785.
Ho NF, Hooker JM, Sahay A, Holt DJ, Roffman JL. In vivo imaging of adult human hippocampal neurogenesis: progress, pitfalls and promise. Mol Psychiatry. 2013;18:404–416. doi:10.1038/mp.2013.8.
Jin K, Wang X, Xie L, i wsp. Evidence for stroke‑induced neurogenesis in the human brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(35):13198–13202. doi:10.1073/pnas.0603512103.
Just N, Chevillard H, Raisman‑Vozari R, et al. Imaging and spectroscopic methods to investigate adult neurogenesis in vivo: a critical review. Front Neurosci. 2022;16:933947.
Kaplan MS, Hinds JW. Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs. Science. 1977;197(4308):1092–1094. doi:10.1126/science.887941.
Kempermann G, Song H, Gage FH. Neurogenesis in the adult hippocampus. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(9):a018812. doi:10.1101/cshperspect.a018812.
Kempermann G, Gage FH, Aigner L, i wsp. Human adult neurogenesis: evidence and remaining questions. Cell Stem Cell. 2018;23(1):25–30. doi:10.1016/j.stem.2018.04.004.
Knoth R, Singec I, Ditter M, i wsp. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PLoS One. 2010;5(1):e8809. doi:10.1371/journal.pone.0008809.
Macas J, Nern C, Plate KH, Momma S. Increased generation of neuronal progenitors after ischemic injury in the aged adult human forebrain. J Neurosci. 2006;26(50):13114–13119. doi:10.1523/JNEUROSCI.4667-06.2006.
Manganas LN, Zhang X, Li Y, i wsp. Magnetic resonance spectroscopy identifies neural progenitor cells in the live human brain. Science. 2007;318(5852):980–985. doi:10.1126/science.1147852.
Márquez‑Valadez B, Gallardo‑Caballero M, Llorens‑Martín M. Human adult hippocampal neurogenesis is shaped by neuropsychiatric disorders, demographics, and lifestyle‑related factors. Cell Stem Cell. 2025;32(10):1577–1594.e5. doi:10.1016/j.stem.2025.08.010.
Mathews KJ, Allen KM, Boerrigter D, i wsp. Evidence for reduced neurogenesis in the aging human hippocampus despite stable stem cell markers. Aging Cell. 2017;16:1195–1199. doi:10.1111/acel.12665.
Moreno‑Jiménez EP, Flor‑García M, Terreros‑Roncal J, i wsp. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nat Med. 2019;25:554–560. doi:10.1038/s41591-019-0375-9.
Moreno‑Jiménez EP, Terreros‑Roncal J, Flor‑García M, Rábano A, Llorens‑Martín M. Evidences for adult hippocampal neurogenesis in humans. J Neurosci. 2021;41(12):2541–2553. doi:10.1523/JNEUROSCI.0676-20.2021.
Paredes MF, Sorrells SF, García‑Verdugo JM, Alvarez‑Buylla A. Does adult neurogenesis persist in the human hippocampus? Cell Stem Cell. 2018;23(6):780–781. doi:10.1016/j.stem.2018.11.006.
Rakic P. Neurogenesis in adult primate neocortex: an evaluation of the evidence. Nat Rev Neurosci. 2002;3:65–71.
Sanai N, Nguyen T, Ihrie RA, i wsp. Corridors of migrating neurons in the human brain and their decline during infancy. Nature. 2011;478:382–386.
Seki T, Koike T, Yamaguchi M, i wsp. Analysis of proliferating neuronal progenitors and immature neurons in the human hippocampus: evidence for PSA‑NCAM+ cells not reflecting recent neurogenesis. Sci Rep. 2019;9:2176.
Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian‑Silla A, i wsp. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. 2018;555:377–381. doi:10.1038/nature25975.
Sorrells SF, Drucker‑Colín R, i wsp. Positive controls in adults and children support that very few, if any, new neurons are born in the adult human hippocampus. J Neurosci. 2021;41(12):2554–2565.
Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, i wsp. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell. 2013;153(6):1219–1227. doi:10.1016/j.cell.2013.05.002.
Stępień T, Tarka S, Chutorański D, i wsp. Neurogenesis in adult human brain after hemorrhage and ischemic stroke. Folia Neuropathol. 2018;56(4):293–300. doi:10.5114/fn.2018.80862.
Terreros‑Roncal J, Moreno‑Jiménez EP, Flor‑García M, i wsp. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. 2021;374(6571):1106–1113. doi:10.1126/science.abl5163.
Tobin MK, Musaraca K, Disouky A, i wsp. Human hippocampal neurogenesis persists in aged adults and Alzheimer’s disease patients. Cell Stem Cell. 2019;24(6):974–982.e3.
Verwer RWH, Sluiter AA, Balesar RA, Baayen JC, Noske DP, Dirven CMF, i wsp. Mature astrocytes in the adult human neocortex express the early neuronal marker doublecortin. Brain. 2007;130(12):3321–3335. doi:10.1093/brain/awm264.
Zhao X, van Praag H, et al. Steps towards standardized quantification of adult neurogenesis. Nat Commun. 2020;11:4285. doi:10.1038/s41467-020-18046-y.
Zhou Y, Su Y, Li S, i wsp. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature. 2022;607:527–533. doi:10.1038/s41586-022-04912-w.
Opracowanie: Rafał Klasiński / Fundacja Independent Institute of Chemical Processes
