Streszczenie
Donepezil pozostaje jednym z filarów leczenia objawowego choroby Alzheimera (AD), ale jego tolerancja (zwłaszcza żołądkowo-jelitowa), ograniczona skuteczność kliniczna oraz brak wpływu na przebieg choroby napędzają poszukiwania „następców”. W latach 2023–2025 w obszarze inhibitorów cholinoesteraz (ChEI) widać jednak nie tyle wysyp całkowicie nowych chemotypów AChE, ile (1) powrót do wybranych cząsteczek historycznych w nowych protokołach, (2) rozwój proleków i formulacji o poprawionej tolerancji, oraz (3) regionalne programy (gł. azjatyckie) z innymi alkaloidami ChEI. Najbardziej „realnym” kandydatem do zastępowania donepezylu w praktyce klinicznej w tym horyzoncie czasowym okazał się benzgalantamina (ZUNVEYL; dawniej ALPHA-1062) – prolek galantaminy zatwierdzony przez FDA w lipcu 2024 r. FDA Access Data+1 Równolegle toczą się badania porównawcze fenseryny z donepezylem (badania w UE/CTIS oraz rejestracja NCT), które mają odpowiedzieć na pytanie, czy da się uzyskać lepszy profil działania/markerów przy zachowaniu mechanizmu ChEI. ctis.eu+1 Wreszcie, jako przykład „alternatywnego” inhibitora AChE pojawia się huperzyna A w nowych projektach klinicznych (w tym badaniu fazy 3 kontrolowanej-uwalnianej postaci), mimo mieszanych danych historycznych. ClinicalTrials.gov+1
1. Kontekst kliniczny: dlaczego w ogóle „zastępować” donepezil?
1.1. Co donepezil daje, a czego nie daje
Inhibitory AChE (donepezil, rywastygmina, galantamina) zwiększają dostępność acetylocholiny w synapsie i zwykle przynoszą umiarkowaną, objawową poprawę/ stabilizację funkcji poznawczych u części pacjentów, ale nie modyfikują wprost patologii Aβ/tau i nie odwracają neurodegeneracji. ScienceDirect+1 W praktyce „zastąpienie” donepezylu najczęściej oznacza:
- podobną skuteczność objawową (ADAS-cog, MMSE, CIBIC-plus, ADCS-ADL),
- lepszą tolerancję (mniej nudności, wymiotów, biegunek; mniejsze ryzyko bradykardii/synkop u wybranych chorych),
- wygodniejsze dawkowanie i lepszą adherencję,
- ewentualnie dodatkowy, udokumentowany efekt biologiczny (biomarkery, profil bezpieczeństwa OUN).
1.2. Dlaczego prawdziwie „nowych” AChEI jest mało
Przeglądy pipeline’u AD (2023–2024) pokazują, że ciężar rozwoju leków przesunął się na terapie modyfikujące przebieg (Aβ, tau, neurozapalenie), a obszar ChEI częściej rozwija się przez optymalizację postaci leku i strategie skojarzeń niż przez całkiem nowe selektywne inhibitory AChE. alz-journals.onlinelibrary.wiley.com+1
2. Najważniejsze kierunki 2023–2025 w obrębie inhibitorów cholinoesteraz
W interesującym nas okresie można wyróżnić trzy praktyczne „ścieżki” rozwoju:
- Proleki/„nowa generacja” istniejącej osi ChEI – poprawa tolerancji bez wymyślania mechanizmu od zera.
- Rewizyty cząsteczek historycznych (np. fenseryna) w nowych protokołach, często z elementami biomarkerowymi.
- Regionalne programy z innymi inhibitorami AChE (np. huperzyna A) i nowymi postaciami uwalniania.
3. Benzgalantamina (ZUNVEYL; ALPHA-1062): prolek galantaminy jako realny „następca” donepezylu w leczeniu objawowym
3.1. Status regulacyjny i znaczenie kliniczne
Benzgalantamina (ZUNVEYL) została dopuszczona przez FDA w lipcu 2024 r. do leczenia łagodnej do umiarkowanej demencji typu alzheimerowskiego. FDA Access Data+1 To istotne, bo jest to przykład, jak w latach 2023–2025 „nowość” w ChEI polega głównie na inżynierii chemicznej i farmakokinetycznej (prolek + opóźnione uwalnianie), a nie na całkowicie nowym celu biologicznym.
3.2. Mechanizm: „prolek w służbie tolerancji”
Zgodnie z dokumentacją FDA benzgalantamina jest postacią o opóźnionym uwalnianiu, której aktywną cząsteczką po konwersji jest galantamina (odwracalny inhibitor AChE; dodatkowo galantamina jest znana z modulacji receptorów nikotynowych, co bywa opisywane jako komponent jej działania klinicznego). W charakterystyce produktu podkreśla się wskazanie jako inhibitor cholinoesterazy oraz standardowe ostrzeżenia klasy ChEI (reakcje skórne, ryzyko bradykardii, działania cholinergiczne w przewodzie pokarmowym, itp.). FDA Access Data+1
Kluczowa idea proleku: zmniejszyć ekspozycję cholinergiczną w przewodzie pokarmowym na etapie wchłaniania i w ten sposób ograniczyć nudności/wymioty/biegunki, które są jedną z głównych przyczyn odstawiania ChEI w real-world. Tę intencję opisuje zarówno komunikacja producenta, jak i źródła farmakologiczne (np. DrugBank) oraz dokumenty FDA (mostkowanie PK). Alpha Cognition+2FDA Access Data+2
3.3. Podstawa rejestracji: mostkowanie (bridge) do galantaminy
Z materiałów FDA wynika, że zatwierdzenie opierało się na podejściu regulacyjnym, w którym wykazuje się odpowiednią relację PK/bioważność/mostkowanie do wcześniej uznanego profilu skuteczności i bezpieczeństwa galantaminy (w tym porównania do RAZADYNE). FDA Access Data+1 To ma ważną konsekwencję naukową: ZUNVEYL nie jest „nową skutecznością” względem klasy ChEI, ale jest kandydatem na lepszą tolerancję → lepszą adherencję → większą szansę na uzyskanie korzyści objawowej u populacji, która przerywa terapię klasycznymi ChEI.
3.4. Czy to może „zastąpić” donepezil?
W praktyce klinicznej „zastępowanie” donepezylu przez benzgalantaminę byłoby najbardziej uzasadnione, gdy:
- pacjent ma wskazania do ChEI, ale ma istotne działania niepożądane po donepezylu (zwłaszcza GI),
- problemem jest adherencja i tolerancja, a nie „brak odpowiedzi” na mechanizm cholinergiczny jako taki,
- istnieją przeciwwskazania/ostrożności typowe dla całej klasy ChEI – wówczas benzgalantamina nie „znosi” ryzyka klasowego, lecz może zmieniać jego natężenie (zwł. GI). FDA Access Data+1
4. Fenseryna: powrót inhibitora AChE w badaniach porównawczych z donepezylem (2023–2025)
4.1. Dlaczego fenseryna wraca?
Fenseryna (pochodna z rodziny fenseryny/posifeny, historycznie rozwijana w AD) jest klasyfikowana jako inhibitor AChE i była badana klinicznie wcześniej; publikacje wskazywały na potencjalny efekt objawowy w krótkoterminowych badaniach u chorych z łagodną/umiarkowaną AD. PMC W ostatnich latach zainteresowanie wraca m.in. dlatego, że:
- donepezil stał się standardem odniesienia, a próby „czystej” poprawy objawowej wymagają porównań aktywnych,
- rośnie rola biomarkerów (w tym nowych źródeł materiału biologicznego, np. egzosomy), co pozwala testować hipotezy mechanistyczne obok skali klinicznej.
4.2. Badania 2023–2025: protokół porównawczy z donepezylem
W europejskim rejestrze CTIS odnotowano badanie: A phase 1b dose range finding study of phenserine compared to donepezil in participants with early or mild Alzheimer’s disease (EUCT 2023-510282-10-00), ukierunkowane m.in. na porównanie wpływu na biomarkery egzosomalne i ocenę bezpieczeństwa/tolerancji w schemacie eskalacji dawki fenseryny względem donepezylu. ctis.eu
Równolegle w rejestrze ClinicalTrials.gov figuruje NCT06774261, którego cel opisano jako ocenę, czy fenseryna może leczyć wczesną/łagodną AD poprzez porównanie z donepezylem. ClinicalTrials.gov
Co jest tu „nowe” w latach 2023–2025? Nie sama chemia inhibitora AChE, lecz:
- aktywny komparator (donepezil) jako „standard opieki”,
- dobór punktów końcowych (w tym biomarkery), który ma pomóc odpowiedzieć, czy w klasie ChEI można uzyskać jakościowo inny profil efektu biologicznego.
4.3. Jak interpretować potencjał fenseryny jako „zamiennika” donepezylu?
Na podstawie samych rejestrów badań (bez wyników końcowych) fenseryna jest kandydatem typu „test hipotezy”: może okazać się:
- równoważna objawowo (wtedy przewagą musi być tolerancja/dawkowanie),
- lepsza w wybranych biomarkerach – ale to nie musi automatycznie przełożyć się na klinicznie istotną poprawę,
- gorsza tolerancyjnie przy dawkach potrzebnych do efektu cholinergicznego (ryzyko klasowe).
Ponieważ w CTIS badanie miało status „Ended” (zakończone) w momencie odczytu rekordu, kluczowe będzie opublikowanie wyników w recenzowanym czasopiśmie, aby ocenić realną wartość kliniczną. ctis.eu
5. Huperzyna A: „alternatywny” inhibitor AChE i jego nowe badania (mimo trudnej historii dowodowej)
5.1. Co wiemy z danych historycznych
Huperzyna A (alkaloid z Huperzia serrata) jest inhibitorem AChE o długiej historii badań. Jednak duże, dobrze kontrolowane dane z badań w USA sugerowały brak jednoznacznej korzyści poznawczej przy dawce 200 µg BID w łagodnej–umiarkowanej AD (wniosek badania: brak wykazanej korzyści w analizie pierwotnej). PubMed
5.2. Co jest „nowe” w 2023–2025?
Mimo mieszanych wyników starszych prób, w rejestrze ClinicalTrials.gov pojawia się projekt NCT07066826 opisany jako badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo kontrolowanej-uwalnianej postaci huperzyny A u pacjentów z łagodną do umiarkowanej demencją typu alzheimerowskiego (wpis wskazuje fazę 3). ClinicalTrials.gov
To istotne z perspektywy farmakologii klinicznej: u ChEI profil stężenie-czas może decydować o tolerancji (szczyty Cmax ↔ nudności, bradykardia) oraz o utrzymaniu hamowania enzymu w OUN. Strategia CR (controlled release) próbuje „naprawić” problem farmakokinetyczny, a niekoniecznie biologię celu.
5.3. Czy huperzyna A ma szansę zastąpić donepezil?
Potencjalnie – regionalnie i w określonych populacjach – ale naukowo jest to kandydat wyższego ryzyka, bo:
- istnieją negatywne/niejednoznaczne dane z dobrze zaprojektowanych prób historycznych, PubMed
- nowe badania opierają się na innej postaci farmaceutycznej (CR), więc „stare” wyniki nie muszą w 100% przesądzać, ale też nie znikają jako sygnał ostrzegawczy.
6. Czy „zastępowanie donepezylu” w 2023–2025 to w istocie zmiana celu leczenia?
W praktyce AD w latach 2023–2025 coraz częściej rozdziela się:
- leczenie objawowe (ChEI/memantyna) oraz
- leczenie modyfikujące przebieg (np. terapie anty-Aβ/tau – poza zakresem tego artykułu).
Przeglądy pipeline’u podkreślają, że równolegle do rozwoju przeciwciał i terapii ukierunkowanych na patologię, ChEI pozostają standardem objawowym i często stanowią tło terapeutyczne w badaniach. alz-journals.onlinelibrary.wiley.com+1 Z tego powodu „następca donepezylu” jest dziś najczęściej rozumiany jako:
- lepsza tolerancja (prolek/postać o zmienionym uwalnianiu),
- wygodniejsze dawkowanie i wyższa adherencja,
- ewentualnie możliwość bezpieczniejszego łączenia z innymi lekami (np. w terapiach skojarzonych), choć to wymaga osobnych danych.
7. Wnioski praktyczne (w ramach dowodów 2023–2025)
- Najbardziej namacalnym kandydatem do zastępowania donepezylu w leczeniu objawowym jest benzgalantamina (ZUNVEYL) – bo ma status leku zatwierdzonego (FDA 07/2024) i projektowo celuje w poprawę tolerancji klasy ChEI. FDA Access Data+1
- Fenseryna jest przykładem „renesansu” inhibitora AChE w nowoczesnym protokole porównawczym z donepezylem i biomarkerami; jej miejsce zależy od publikacji wyników i realnej przewagi klinicznej lub tolerancyjnej. ctis.eu+1
- Huperzyna A (CR) pokazuje, że nadal testuje się alternatywne inhibitory AChE, ale jej perspektywa jako „zamiennika” donepezylu wymaga ostrożności z uwagi na rozczarowujące dane z części prób historycznych oraz konieczność potwierdzenia w nowych badaniach. ClinicalTrials.gov+1
- W okresie 2023–2025 obszar AChEI jest bardziej domeną farmacji i optymalizacji PK niż odkrywania całkiem nowych klas selektywnych inhibitorów AChE w późnych fazach klinicznych. alz-journals.onlinelibrary.wiley.com+1
Bibliografia
- U.S. Food and Drug Administration. ZUNVEYL (benzgalantamine) – Full Prescribing Information (Label), 07/2024. FDA Access Data+1
- U.S. Food and Drug Administration. NDA 218549 – Clinical Pharmacology Review(s) (m.in. mostkowanie PK i badania ALPHA-1062). FDA Access Data
- U.S. Food and Drug Administration. NDA 218549 – Clinical Review(s) (podsumowanie oceny klinicznej w NDA). FDA Access Data
- ClinicalTrials.gov. NCT06774261 – Phenserine on the Alzheimer’s Treatment Horizon, Study 1 (porównanie z donepezylem). ClinicalTrials.gov
- EU Clinical Trials Information System (CTIS). 2023-510282-10-00 – A phase 1b dose range finding study of phenserine compared to donepezil… ctis.eu
- Winblad B, Giacobini E, et al. Phenserine efficacy in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2010. (wersja w PubMed Central). PMC
- ClinicalTrials.gov. NCT07066826 – Clinical study to evaluate the efficacy and safety of huperzine A controlled-release tablets… ClinicalTrials.gov
- Rafii MS, Walsh S, et al. Huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease (wniosek: brak wykazanej korzyści przy 200 µg BID w analizie pierwotnej). Neurology. 2011 (PubMed). PubMed
- Cummings J, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024. Alzheimer’s Dement (TRCI). 2024. alz-journals.onlinelibrary.wiley.com+1
- Sobha A, i wsp. Novel small molecule-based acetylcholinesterase inhibitors (AChE) – przegląd strategii projektowania. 2024. ScienceDirect
- Zhang J, i wsp. Recent advances in Alzheimer’s disease: mechanisms and therapeutics. 2024 (Signal Transduction and Targeted Therapy – Nature Portfolio).
Opracowanie: Rafał Klasiński / Fundacja Independent Institute of Chemical Processes
