Wokół „leków poprawiających pamięć” narosło sporo mitów. Z perspektywy lekarza-chemika najważniejsze jest pytanie: czy są twarde, recenzowane dane kliniczne, że dany preparat poprawia funkcje pamięci lub przynajmniej spowalnia ich pogarszanie? Poniżej porządkuję temat według klas cząsteczek, z naciskiem na najświeższe badania RCT i wyjaśnienie mechanizmów biochemicznych. Na końcu znajdziesz szczegółową bibliografię.
1) Przeciwciała antyamyloidowe: spowolnienie zaniku pamięci u chorych z wczesną chorobą Alzheimera
Co to jest? Humanizowane przeciwciała monoklonalne, które przyspieszają klirens agregatów Aβ z mózgu. Mechanistycznie to modyfikacja przebiegu choroby, a nie klasyczny „nootrop” – ale efektem netto jest mniejsza utrata funkcji poznawczych (w tym pamięci) w czasie.
Najmocniejsze dane:
- Lekanemab (Leqembi): w badaniu CLARITY-AD (18 mies., n=1795) chorych z wczesnym AD wykazano istotnie mniejszy spadek łącznych funkcji poznawczo-funkcjonalnych vs placebo. To nie „odwrócenie” objawów, ale spowolnienie krzywej spadku, obejmujące domeny pamięci w złożonych skalach (CDR-SB, ADAS-Cog, ADCS-MCI-ADL). PubMed
- Donanemab: w badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 (76 tyg., n=1736) również uzyskano istotne spowolnienie pogarszania funkcji poznawczych i codziennych czynności u osób z wczesnym objawowym AD. PubMed
Praktyczny wniosek: u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera te leki nie są „tabletą na pamięć” – nie poprawiają ostro krótkoterminowo wyników w pamięci epizodycznej – ale zwalniają tempo dalszego pogarszania, co w bilansie klinicznym oznacza dłuższe utrzymanie pamięci i samodzielności.
Chemia/ryzyko: obie cząsteczki niosą ryzyko ARIA (obrzęk/krwawienia okołonaczyniowe) związane z IgG przeciw amyloidowi – konieczny obrazowy monitoring MRI i selekcja chorych (m.in. status APOE ε4). PubMed+1
2) Selektywni agoniści receptorów muskarynowych M1: objawowe „podkręcanie” uwagi i epizodycznej pamięci
Dlaczego M1? Szlak cholinergiczny (M1) jest krytyczny dla kodowania śladu pamięciowego w hipokampie/korteksie. Klasyczne inhibitory AChE są „brudne” i słabną z czasem; celem nowej generacji jest bardziej selektywna, postsynaptyczna stymulacja M1.
- HTL0018318 (M1 agonista, Sosei Heptares)
W badaniu faz 1b/2a (4 tyg., n=60) u chorych z łagodnym-umiarkowanym AD, dołożenie HTL0018318 do donepezylu było dobrze tolerowane i dało sygnał poprawy uwagi i pamięci epizodycznej w testach Cogstate oraz efekt farmakodynamiczny w EEG (ERP). To sygnał skuteczności objawowej, wymagający większych, dłuższych RCT. PubMed+2Alzheimer’s Journals+2
Ograniczenia: dotychczasowe badania są krótkie, z biomarkerami pośrednimi; nie ma jeszcze wyników fazy 3 w AD. Mimo to M1 pozostaje jednym z najbardziej racjonalnych chemicznie celów dla poprawy pamięci. portlandpress.com
3) Modulatory PDE4D (cAMP): „plastyczność synaptyczna” i wczesne sygnały kliniczne
Koncepcja chemiczna: hamowanie fosfodiesterazy 4D zwiększa cAMP/PKA/CREB, co sprzyja długotrwałemu wzmocnieniu synaptycznemu (LTP) – biologicznej podstawie konsolidacji pamięci. Nowe cząsteczki starają się ominąć typowe dla nieselektywnych PDE4 działania uboczne (np. nudności) dzięki allosterycznej selektywności izoformowej.
- Zatolmilast (BPN14770, PDE4D-NAM)
W randomizowanym, 24-tyg. badaniu cross-over fazy 2 u dorosłych mężczyzn z zespołem łamliwego X (FXS) wykazano istotną poprawę wybranych domen poznawczych (NIH Toolbox: m.in. rozumienie mowy/słownictwo) i poprawę funkcjonowania wg opiekunów; lek był dobrze tolerowany (25 mg 2×/d). To pierwszy kliniczny dowód, że selektywna modulacja PDE4D może poprawiać wydajność procesów poznawczych u ludzi. Trwają większe badania w FXS; w AD na razie brak pozytywnych RCT faz wyższych. PubMed
Preklinicznie wykazano odwracanie deficytów wywołanych skopolaminą w modelach z „uhumanizowanym” PDE4D, co spina mechanistycznie efekt z pamięcią. PMC
Wniosek: PDE4D-NAM to jeden z najciekawszych kierunków „pro-pamięciowych” – z klinicznym sygnałem poprawy funkcji (co prawda w FXS, a nie AD). Potrzebne są RCT w populacjach z zaburzeniami pamięci o innej etiologii (MCI/AD, poudarowe, TBI).
4) Modulacja mikrobioty jelitowej: oligomannian sodu (GV-971)
Hipoteza: mieszanina oligosacharydów z brunatnic (oligomannian) może przemodelować mikrobiotę i wtórnie hamować neurozapalną aktywację (mikroglej/Th1/Th17), co przekłada się na poprawę poznawczą.
- GV-971 (sodium oligomannate)
Opublikowano wyniki faz wcześniejszych (w tym randomizowane badanie 36-tygodniowe w Chinach), wskazujące na poprawę wyników poznawczych u chorych z łagodną-umiarkowaną postacią AD; globalny program fazy 3 miał opóźnienia. Dane są obiecujące, ale kontrowersyjne i wymagają niezależnej replikacji w rygorystycznych RCT poza jednym regionem. PMC+1
Ostrożność: mimo zgłoszeń o korzyściach, pełne, wieloośrodkowe publikacje fazy 3 w czasopismach o najwyższej widoczności są ograniczone – traktujmy to jako kierunek badawczy, nie „sprawdzony lek na pamięć”. SpringerOpen
5) Co nie zadziałało (albo jeszcze nie zadziałało) i dlaczego to ważne
- Modulatory NMDA „pro-kognitywne” (np. NYX-458) – po obiecujących danych przedklinicznych, randomizowane badanie fazy 2 u pacjentów z MCI/demencją w przebiegu PD/LBD nie wykazało przewagi nad placebo; program kliniczny w tej wskazówce wstrzymano. To ważna przestroga, że translacja „pro-pamięciowych” efektów z modeli zwierzęcych bywa zawodna. BioSpace+1
- Antagoniści 5-HT6, BACE-inhibitory – mimo dobrej logiki farmakologicznej, duże RCT były negatywne (nie omawiam szczegółowo, bo pytasz o „nowe leki poprawiające pamięć”, a nie o porażki, lecz warto pamiętać o wysokim odsetku niepowodzeń w tej dziedzinie).
6) Jak przekładać te dane na decyzje kliniczne (i biznes R&D)
- Dobierz cel do etiologii: u wczesnego AD na dziś najmocniejsze dane dotyczą anty-Aβ mAbs (spowolnienie). Jeśli zależy Ci na objawowym „podciągnięciu” pamięci/uwagi, ciekawym – choć wciąż badawczym – kierunkiem są M1-agoniści i PDE4D-NAM. PubMed+3PubMed+3PubMed+3
- Określ horyzont: „pamięć + teraz” (objawowo) kontra „mniej utraty jutro” (modyfikacja choroby). To różne wartości kliniczne i ekonomiczne.
- Zabezpiecz bezpieczeństwo: ARIA przy mAb wymaga infrastruktury (MRI, protokoły), cholinergiczne AEs przy M1 wymagają titracji i monitorowania; PDE4-klasa historycznie kojarzy się z nudnościami – selektywność izoformowa ma to minimalizować. PubMed+1
- Biomarkery i selekcja: w badaniach „pro-pamięciowych” kluczowe jest target engagement (EEG/ERP, fMRI, csf), dobór populacji (np. rezerwa poznawcza, fenotyp językowy w FXS) i skale czułe na zmiany pamięci (np. testy epizodyczne poza „globalnymi” wskaźnikami). PubMed+1
7) Co w pipeline na radarze (z ostrzeżeniem: brak dowodów poprawy pamięci u ludzi na dziś)
- Agoniści GLP-1 (semaglutyd, doustny) – dwa duże, trwające RCT (evoke/evoke+) u chorych z wczesnym AD. Mechanizm: insulino-sensytyzacja neuronów, mniej zapalenia i amyloidu/tau w modelach. Brak wyników klinicznych poprawy pamięci w 2025 r. – to jeszcze hipoteza. BioMed Central
Dolna linia
- Jeśli mówimy o realnym, udokumentowanym wpływie na trajektorię pamięci u pacjentów z wczesnym AD dziś, to lekanemab/donanemab zapewniają spowolnienie pogarszania (efekt domeny pamięci wchodzi jako składnik złożonych skal). PubMed+1
- Jeśli mówimy o ostrzejszym, objawowym „doszlifowaniu” funkcji pamięci/uwagi, M1-agoniści mają pierwsze sygnały na korzyść (krótkie, mniejsze RCT), a PDE4D-NAM dostarczyły dowodu poprawy wybranych domen poznania w RCT u dorosłych z FXS – to najbardziej perspektywiczne „pro-pamięciowe” mechanizmy małych cząsteczek do obserwacji. PubMed+1
- Poza tym – „nowe” ≠ „działające”: część cząsteczek z efektami w modelach została zweryfikowana negatywnie w RCT u ludzi. BioSpace
Bibliografia
- Van Dyck C.H. i wsp. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2023;388:9-21. PubMed
- Sims J.R. i wsp. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease. JAMA (PubMed record/NEJM article indexing). 2023. PubMed
- Nathan P.J. i wsp. A phase 1b/2a multicenter study of the safety and preliminary pharmacodynamic effects of selective muscarinic M1 receptor agonist HTL0018318 in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: TRCI. 2022. PubMed+1
- Bakker C. i wsp. Safety, pharmacokinetics and exploratory pro-cognitive effects of HTL0018318… Alzheimer’s Research & Therapy. 2021. BioMed Central
- Berry-Kravis E.M. i wsp. Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial (BPN14770). Nature Medicine. 2021;27(5):862-870. PubMed
- Wang T. i wsp. A phase II randomized trial of sodium oligomannate in Alzheimer’s disease. Translational Neurodegeneration. 2020. PMC
- Cummings J.L. i wsp. evoke and evoke+: design of two phase 3 trials of oral semaglutide in early AD. Alzheimer’s Research & Therapy. 2025. (opis projektu; bez wyników klinicznych). BioMed Central
- Wang Y. i wsp. A Novel PDE4D Inhibitor BPN14770 Reverses Scopolamine-Induced Memory Deficits in Humanized PDE4D Mice. Molecular Neurobiology. 2020. (preklinika; mechanizm). PMC
- Aptinyx (raportowane w serwisach naukowych) → podsumowania wyników: negatywna faza 2 NYX-458 u pacjentów z PD/LBD (dla kontekstu translacyjnego). Uwaga: nie jako dowód skuteczności, lecz jako kontrprzykład. BioSpace
Uwaga metodologiczna: w punkcie 2–3 cytuję badania z „twardymi” wskaźnikami neuropsychologicznymi (Cogstate/NIH Toolbox) lub złożonymi skalami klinicznymi (CDR-SB, ADAS-Cog). W badaniach „pro-pamięciowych” należy unikać nadinterpretacji pojedynczych testów – liczy się spójny sygnał w wielu miarach oraz replikacja w większych, dłuższych RCT.
