Streszczenie
Rywastygmina to inhibitor acetylo- i butyrylocholinesterazy (AChE/BuChE) o charakterze „pseudonieodwracalnym” (karbaminian), stosowany w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera (AD) oraz otępienia w przebiegu choroby Parkinsona (PDD). Dostępna jest w postaci kapsułek, roztworu doustnego i systemu transdermalnego (plaster). W porównaniu z inhibitorami wybiórczymi AChE (np. donepezil) rywastygmina wykazuje dodatkową inhibicję BuChE, co może mieć znaczenie w późniejszych stadiach AD i w PDD. W wariancie transdermalnym częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest niższa niż po podaniu doustnym. Najmocniejsze dane kliniczne potwierdzają jej skuteczność objawową w AD (łagodna–umiarkowana, a postać transdermalna także w ciężkiej) oraz w PDD. New England Journal of Medicine+3PMC+3DailyMed+3
Mechanizm działania
- Dualna inhibicja: Rywastygmina hamuje zarówno AChE, jak i BuChE w OUN, zwiększając stężenie acetylocholiny w szczelinie synaptycznej. Jest karbaminianem tworzącym przejściowy, kowalencyjny kompleks z seryną w miejscu aktywnym, co skutkuje „pseudonieodwracalną” inhibicją i powolną reaktywacją enzymu. PMC+1
- Znaczenie BuChE: Aktywność BuChE rośnie wraz z postępem AD, gdy aktywność AChE spada; zatem hamowanie obu enzymów może mieć przewagę w późniejszych stadiach choroby oraz w PDD. PMC
Wskazania i miejsce w terapii
- Choroba Alzheimera: leczenie łagodnej–umiarkowanej AD (postać doustna i transdermalna). Plaster jest dodatkowo zarejestrowany w AD o ciężkim nasileniu. DailyMed
- Otępienie w chorobie Parkinsona (PDD): jedyny inhibitor cholinesterazy z jednoznacznymi danymi rejestracyjnymi w PDD, z umiarkowaną poprawą funkcji poznawczych i czynnościowych vs placebo. New England Journal of Medicine
Skuteczność kliniczna (wybór najważniejszych danych)
- PDD – badanie NEJM (Emre i wsp., 2004): randomizowane, kontrolowane placebo; rywastygmina poprawiała złożone wyniki poznawcze i globalne, kosztem częstszych nudności/wymiotów i nasilenia drżenia. Efekt kliniczny określono jako umiarkowany. New England Journal of Medicine+1
- AD: liczne badania fazy III potwierdziły korzyść objawową (ADAS-Cog, CIBIC-Plus) w zakresie 6–12 mg/d doustnie; metaanalizy i przeglądy wskazują na istotny, choć niewielki do umiarkowanego, efekt symptomatyczny – porównywalny w klasie inhibitorów cholinesterazy. FDA Access Data+1
- Transdermalna rywastygmina: podobna skuteczność do doustnej przy lepszej tolerancji żołądkowo-jelitowej; transdermalne dostarczanie omija efekt pierwszego przejścia i stabilizuje ekspozycję. PMC+1
Formy, dawkowanie i miareczkowanie
Postać doustna (kapsułki/roztwór 2 mg/ml)
- Start: 1,5 mg 2×/d z posiłkami.
- Tytrowanie: co ≥4 tyg., jeśli tolerowane: 3 mg 2×/d → 4,5 mg 2×/d → 6 mg 2×/d (maks. 12 mg/d).
- Przerwa w terapii >3 dni: powrót do dawki początkowej i ponowne miareczkowanie. FDA Access Data
System transdermalny (plaster)
- Start: 4,6 mg/24 h przez ≥4 tyg.
- Dawka skuteczna: 9,5 mg/24 h; maks. 13,3 mg/24 h (w ciężkiej AD preferowana dawka 13,3 mg/24 h).
- Zmiana plastra codziennie, rotacja miejsc aplikacji; po przerwie >3 dni – powrót do 4,6 mg/24 h. DailyMed
Konwersja doustna → plaster (praktycznie)
- U stabilnych pacjentów na dawce doustnej:
- ≤6 mg/d doustnie → 4,6 mg/24 h plaster,
- 9–12 mg/d doustnie → 9,5 mg/24 h plaster (kontrola tolerancji po kilku dniach). (Zasady wynikają z sumarycznych wytycznych ze SmPC/etykiet.) DailyMed
Farmakokinetyka i metabolizm
- Wchłanianie (p.o.): szybkie; Tmax ~1 h; bezwzględna biodostępność po 6 mg p.o. ~72% vs i.v. (po normalizacji dawki). Wiązanie z białkami ~40%; Vd 1,8–2,7 L/kg. PubMed+1
- Transdermalnie: stabilniejsze stężenia, wyższa biodostępność układowa vs p.o., z pominięciem intensywnego metabolizmu fazy I w wątrobie. PMC
- Metabolizm: głównie hydroliza cholinesterazowa do nieaktywnego metabolitu (NAP226-90); nie jest substratem CYP450 – niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami/induktorami CYP. Okres półtrwania w osoczu ~1–1,5 h; wydalanie metabolitów głównie z moczem. European Medicines Agency (EMA)+2Novartis+2
Bezpieczeństwo i działania niepożądane
- Najczęstsze: nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie łaknienia i masa ciała; zawroty głowy, bezsenność; w PDD – możliwość nasilenia drżenia. Ryzyko działań z przewodu pokarmowego maleje przy postaci transdermalnej oraz przy powolnym miareczkowaniu. PubMed+2DailyMed+2
- Kardiologiczne: bradykardia, omdlenia (nasilenie cholinergiczne); ostrożność z beta-adrenolitykami i u chorych z zaburzeniami przewodzenia. DailyMed
- Żołądkowo-jelitowe: ryzyko owrzodzeń/krwawień (zwłaszcza z NLPZ); w przypadku utrwalonych wymiotów – ryzyko odwodnienia. DailyMed
- Skórne (plastry): miejscowe odczyny; alergiczne kontaktowe zapalenie skóry – przeciwwskazanie do dalszego stosowania. Bardzo ważna edukacja, by nie naklejać więcej niż 1 plastra jednocześnie. DailyMed
Interakcje
- Farmakokinetyczne: brak istotnych interakcji z lekami wpływającymi na CYP (ryzyko niskie). European Medicines Agency (EMA)+1
- Farmakodynamiczne: antagonizm z lekami antycholinergicznymi (np. część leków na pęcherz, część leków p/ucz.; niektóre p/astmatyczne); możliwe nasilenie efektów suksametonium i znieczulenia ogólnego (zwiększona cholinergiczność). Ostrożnie z NLPZ (ryzyko GI) i beta-blokerami (bradykardia). DailyMed
Zasady stosowania w szczególnych populacjach
- Niska masa ciała (<50 kg): większa ekspozycja – rozważ mniejsze dawki (zwłaszcza plaster).
- Niewydolność wątroby (łagodna–umiarkowana): większa ekspozycja – ostrożne miareczkowanie.
- Przerwa w terapii >3 dni: restart od najmniejszej dawki, by ograniczyć AEs. DailyMed
Aspekty chemiczne i technologiczne
- Budowa i stereochemia: związek karbaminianowy pochodny fizostygminy; aktywny jest (S)-enancjomer. W lecznictwie stosowany jako winian rywastygminy w kapsułkach/roztworze oraz wolna zasada w systemie transdermalnym. Wzór sumaryczny: C₁₄H₂₂N₂O₂; masa cząsteczkowa ~250,34 g/mol. FDA Access Data+1
- Właściwości ADME istotne dla formulacji: umiarkowana lipofilowość, stosunkowo małe wiązanie z białkami i krótki t½ sprzyjają strategii ciągłego dostarczania (plaster), ograniczając piki Cmax odpowiedzialne za nudności/wymioty. PMC
Jak wybierać w praktyce (rywa vs. inne inhibitory ChE)
- Gdy PDD: rywastygmina ma najsilniejsze dane i rejestrację – zwykle opcja pierwszego wyboru. New England Journal of Medicine
- Gdy dominują działania niepożądane GI po doustnych IChE: rozważ plaster rywastygminy. PMC
- Gdy wielolekowość i potencjalne interakcje CYP: przewaga rywastygminy (metabolizm cholinesterazowy, nie CYP). European Medicines Agency (EMA)
- Gdy potrzeba prostszego schematu dawkowania: 1×/dobę plaster vs. 1×/dobę donepezil (różne profile tolerancji – decyzja indywidualna).
Najczęstsze błędy praktyczne i jak ich uniknąć
- Zbyt szybkie miareczkowanie → GI AEs; trzymaj min. 4 tyg. między zwiększeniami dawki. DailyMed
- Naklejenie więcej niż 1 plastra → przedawkowanie; zawsze zdejmij stary przed nowym, rotuj miejsca. DailyMed
- Brak restartu po przerwie >3 dni → wracaj do dawki wyjściowej i ponownie tytruj. DailyMed
Kierunki badań
- Rola inhibicji BuChE w późnych stadiach AD i w PDD, farmakogenetyka (polimorfizmy BuChE) oraz optymalizacja dostarczania transdermalnego to główne obszary zainteresowania. Psychiatrist.com
Wnioski
Rywastygmina pozostaje ważnym, objawowym lekiem w leczeniu otępień o podłożu cholinergicznym. Jej dualny mechanizm (AChE/BuChE), rozsądny profil interakcji (poza-CYP) i dostępność systemu transdermalnego sprawiają, że bywa preferowana u pacjentów z PDD, GI-wrażliwych lub z wielolekowością. Kluczem do powodzenia jest powolne miareczkowanie i edukacja dotycząca prawidłowego stosowania, szczególnie plastrów. PMC+2European Medicines Agency (EMA)+2
Bibliografia
- Kandiah N, et al. Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of acetyl- and butyrylcholinesterase. Aging and Disease, 2017. (przegląd mechanizmu i znaczenia BuChE) PMC
- Emre M, et al. Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease. NEJM, 2004. (RCT w PDD) New England Journal of Medicine
- FDA. EXELON® Capsules/Oral Solution – Prescribing Information (akt. 2018). (dawkowanie doustne) FDA Access Data
- DailyMed. EXELON® PATCH – Labeling (Updated May 8, 2024). (wskazania, dawkowanie, ostrzeżenia, interakcje) DailyMed
- Kurz A, et al. Pharmacokinetics of a novel transdermal rivastigmine system. Int J Clin Pract, 2009. (PK plastra; tolerancja) PMC
- EMA (Exelon / Rivastigmine Hexal) – Product Information/SmPC (metabolizm, interakcje poza-CYP). European Medicines Agency (EMA)+1
- Hossain M, et al. Estimation of the absolute bioavailability of rivastigmine in humans. J Clin Pharmacol, 2002. (biodostępność, Tmax) PubMed
- DrugBank DB00989 – Rivastigmine (właściwości chemiczne, wzór). DrugBank
- FDA. Exelon Patch label (2007) / Novartis US HCP label (PDF). (ostrzeżenia, AEs) FDA Access Data+1
- Nordberg A, et al. A Review of Butyrylcholinesterase as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease. CNS Drugs, 2013. (rola BuChE) PMC
