Selegilina i rasagilina – inhibitory MAO-B w ochronie neuronów dopaminergicznych - Fundacja Independent Institute of Chemical Processes

Streszczenie

Inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B) – selegilina i rasagilina – od dekad stanowią filar leczenia wczesnej choroby Parkinsona (PD). Hamując rozkład dopaminy i powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS), wykazują wiarygodne działanie objawowe oraz silne podstawy prekliniczne dla neuroprotekcji. Dowody kliniczne na działanie modyfikujące przebieg choroby pozostają jednak niejednoznaczne: selegilina w badaniu DATATOP opóźniała konieczność włączenia lewodopy, lecz efekt mógł wynikać z działania objawowego; w badaniu ADAGIO rasagilina 1 mg/d dała sygnał potencjalnej modyfikacji przebiegu, którego nie potwierdziła dawka 2 mg/d ani późniejsze analizy krytyczne. Neurology+4New England Journal of Medicine+4PubMed+4

1. Kontekst biologiczny: MAO-B i podatność neuronów dopaminergicznych

MAO-B katalizuje oksydacyjną deaminację dopaminy do aldehydów i nadtlenku wodoru (H₂O₂), co inicjuje kaskadę stresu oksydacyjnego i uszkodzeń mitochondrialnych w istocie czarnej. W gleju i astrocytach MAO-B uczestniczy też w toksycznej bioaktywacji MPTP do MPP⁺ (klasyczny model parkinsonizmu). PMC+1
Nadmierna aktywność MAO-B koreluje z wiekiem i może nasilać redoks-toksyczność dopaminy, agregację α-synukleiny oraz neurozapalny fenotyp mikrogleju. MDPI

2. Farmakologia kliniczna selegiliny i rasagiliny

Selegilina (deprenyl): nieodwracalny, selektywny inhibitor MAO-B; doustnie zwykle 5 mg 2×/d (w PD). Metabolizuje się do L-amfetaminy/etamfetaminy – potencjalny wkład do działań niepożądanych (pobudzenie, bezsenność). PMC
Rasagilina: nieodwracalny, wysoce selektywny inhibitor MAO-B; zalecana dawka 1 mg 1×/d; aktywny farmakofor propargilamina (brak metabolitów amfetaminowych). PMC
Obie cząsteczki są nieodwracalnymi inhibitorami – efekt utrzymuje się do resyntezy enzymu (ok. 1–2 tygodnie), co tłumaczy stabilny wpływ mimo krótkiej ekspozycji w osoczu. PMC

3. Mechanizmy potencjalnej neuroprotekcji

(A) Redukcja stresu oksydacyjnego
Hamowanie MAO-B zmniejsza powstawanie H₂O₂ i aldehydów katecholowych, ograniczając uszkodzenia mitochondrialne, peroksydację lipidów i nitrowanie białek. PMC+1

(B) Ochrona przed toksycznością MPTP/MPP⁺
Blokada MAO-B przeciwdziała astrocytarnej konwersji MPTP do MPP⁺ w modelach zwierzęcych, co chroni neurony dopaminergiczne istoty czarnej. PMC

(C) Sygnałowanie pro-przetrwaniowe i neurotroficzne
Motyw propargilowy (-C≡C-CH₂-) selegiliny/rasagiliny aktywuje szlaki antyapoptotyczne (↑Bcl-2, ↓Bax), może indukować czynniki neurotroficzne (np. GDNF) oraz modulować transkrypcyjne odpowiedzi antyoksydacyjne. Dane pochodzą głównie z modeli in vitro/in vivo. MDPI+1

4. Dane prekliniczne – spójny sygnał ochronny

W modelach MPTP, 6-OHDA i rotenonu inhibitory MAO-B zmniejszają utratę neuronów dopaminergicznych, spadek DAT/TH i wzrost markerów ROS; obserwuje się też poprawę zachowania. (Przeglądy i metaanalizy prekliniczne.) PMC+1
W licznych badaniach rasagilina/selegilina działały protekcyjnie niezależnie od dopaminy, co przypisuje się właściwościom propargilaminy. MDPI

Wniosek: prekliniczna baza danych konsekwentnie wspiera neuroprotekcję MAO-B inhibitorów.

5. Badania kliniczne nad modyfikacją przebiegu choroby

5.1. Selegilina – DATATOP i następstwa

DATATOP (1987–1993, n≈800): selegilina 10 mg/d ± tokoferol vs placebo u chorych we wczesnej PD; pierwotny punkt końcowy: czas do konieczności włączenia lewodopy. Wynik: istotne opóźnienie w grupie selegiliny. Jednak trudno oddzielić efekt neuroprotekcyjny od trwałego efektu objawowego (maskowanie progresji). New England Journal of Medicine+1
Analizy i komentarze wskazywały, że jednoznacznego działania modyfikującego przebieg nie wykazano; wnioski ogranicza brak technik „washout”/„delayed-start” i wczesne dodawanie lewodopy. PubMed+2Neurology+2

5.2. Rasagilina – ADAGIO (projekt z opóźnionym startem)

ADAGIO (NEJM 2009): projekt „delayed-start” (wczesne vs opóźnione włączenie); 1 mg/d spełniła wszystkie 3 hierarchiczne kryteria modyfikacji przebiegu, 2 mg/d – nie. Autorzy interpretowali wynik jako potencjalną modyfikację w dawce 1 mg/d. New England Journal of Medicine
Krytyka metodologiczna: część analiz wskazywała, że różnice mogły wynikać z niedoszacowania efektu objawowego i specyfiki projektu; brak doskonałego oddzielenia efektów objawowych od modyfikujących. Neurology+1
Dodatkowe analizy i przeglądy po 2010 r. utrzymują ostrożny wniosek: sygnał możliwej modyfikacji istnieje, ale dowody nie są rozstrzygające. PubMed+1

6. Różnice między selegiliną a rasagiliną – implikacje dla neuroprotekcji

Cecha	Selegilina	Rasagilina	Znaczenie
Nieodwracalność/wybiórczość	MAO-B, nieodwracalna	MAO-B, nieodwracalna (wyższa selektywność)	Zbliżone „on-target” działanie. PMC
Metabolity	Pochodne amfetamin	Brak metabolitów amfetaminowych	Profil tolerancji/bezsenność. PMC
Dane modyfikujące	DATATOP – wynik niejednoznaczny	ADAGIO 1 mg – pozytywny sygnał, 2 mg – brak	Sygnał ≠ dowód. New England Journal of Medicine+1
Dodatkowe właściwości	Propargilamina; efekty antyapoptotyczne	J.w.; często silniej opisywane w in vitro	Hipoteza działania „nad-dopaminergicznego”. MDPI

7. Biomarkery i obrazowanie

Użycie wskaźników jak DAT-SPECT, PET z 18F-DOPA i biomarkerów płynowych w kontekście inhibitorów MAO-B dostarcza sprzecznych wyników i dotąd nie potwierdziło jednoznacznej neuroprotekcji u ludzi. (Wnioski z przeglądów mechanistycznych/klinicznych.) journals.lww.com+1

8. Bezpieczeństwo, interakcje, praktyka kliniczna

Bezpieczeństwo: zwykle dobrze tolerowane; możliwe bezsenność (selegilina), dyspepsja, ból głowy, rzadko wzrost ciśnienia przy nadmiernym spożyciu tyraminy (ryzyko niskie przy dawkach selektywnych). PMC
Interakcje: ryzyko zespołu serotoninowego przy skojarzeniu z SSRI/SNRI, TLPD, petydyną i innymi serotonergicznymi; wymagane ostrożne „washouty”. (Zalecenia oparte na przeglądach i charakterystykach.) PMC
Pozycja w terapii: w wczesnej PD jako monoterapia (łagodny umiarkowany efekt objawowy), później jako dodatek do lewodopy celem redukcji „OFF”. Z perspektywy neuroprotekcji – racjonalny wybór z uwagi na biologiczne uzasadnienie i korzystny stosunek korzyści do ryzyka, bez gwarancji spowolnienia progresji. PMC+1

9. Wnioski praktyczno-naukowe

Biologiczna plausybilność neuroprotekcji selegiliny i rasagiliny jest wysoka (stres oksydacyjny, MPTP, sygnalizacja pro-survival). Preklinika jest spójna. PMC+2PMC+2
Klinicznie:
- Selegilina (DATATOP) – opóźniała potrzebę lewodopy, ale efekt modyfikujący nieudowodniony. New England Journal of Medicine
- Rasagilina (ADAGIO) – sygnał w dawce 1 mg/d, brak replikacji w 2 mg/d; interpretacja kontrowersyjna. New England Journal of Medicine+1
Rekomendacja kliniczna (evidence-based): stosować inhibitory MAO-B głównie dla korzyści objawowych i jako część strategii „wcześnie-mała dawka-mądre łączenie”; traktować neuroprotekcję jako możliwy bonus, a nie pewnik. (Siła dowodu: umiarkowana dla objawów; niska-umiarkowana dla modyfikacji przebiegu.) PMC+1
Priorytety badań: długie badania z twardymi biomarkerami neurodegeneracji, projekty adaptacyjne i lepsze oddzielenie efektów objawowych (washout, „smart delayed-start”, multimodalne biomarkery). Neurology

Bibliografia

Parkinson Study Group. Effects of Tocopherol and Deprenyl on the Progression of Disability in Early Parkinson’s Disease (DATATOP). N Engl J Med. 1993;328:176–183. New England Journal of Medicine
Shoulson I. DATATOP: a decade of neuroprotective inquiry. Parkinsonism Relat Disord. 1998;4:147-153. PubMed
Olanow CW, et al. A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Early Parkinson’s Disease (ADAGIO). N Engl J Med. 2009;361:1268-1278. New England Journal of Medicine
Rascol O, et al. ADAGIO post-hoc/secondary analyses. Lancet Neurol. 2011. ScienceDirect+1
Cilia R, Kieburtz K (komentarz red.). ADAGIO misses a beat? Lancet Neurol. 2009. The Lancet
Hauser RA. Clinical trials aimed at detecting neuroprotection in PD. Neurology. 2006;66(10 Suppl 4):S58-S64. Neurology
Bortolato M, et al. Monoamine oxidase inactivation: from pathophysiology to therapeutics. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008. (Przegląd mechanistyczny MAO-A/B). PMC
Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M. Neuroprotective Function of Rasagiline and Selegiline… Int J Mol Sci. 2022;23(19):11059. (Mechanizmy komórkowe, rola α-synukleiny). MDPI
Alborghetti M, et al. Type-B monoamine oxidase inhibitors in neurological diseases. Neural Regen Res. 2024/Review. (Farmakologia kliniczna selegiliny/rasagiliny/safinamidu). journals.lww.com
Alborghetti M, et al. Type-B MAO inhibitors in PD. Front. 2023 (PMC). (Przegląd preklinika/klinika). PMC
Baweja GS, et al. Recent updates on structural insights of MAO-B inhibitors. Mol Divers. 2024. (Ujęcie strukturalne, komentarz do braku twardych dowodów klinicznych). SpringerLink
Sekar PKC, et al. An overview of the role of MAO-B in PD. Exploration of Neurotherapeutics. 2024. (Rola MAO-B w patofizjologii PD). explorationpub.com

Opracowanie: Rafał Klasiński / Fundacja Independent Institute of Chemical Processes

Uwaga: powyższy dobór łączy prace kliniczne pierwotne (NEJM, Lancet Neurol, Neurology) oraz aktualne przeglądy (2022–2025), aby odzwierciedlić zarówno historyczne wyniki, jak i stan wiedzy do 2025 r.