Streszczenie wykonawcze

Biomarkery neurodegeneracji weszły w fazę bardzo szybkiej translacji klinicznej, ale nie wszystkie obszary dojrzały tak samo. Najbardziej zaawansowany ekosystem dotyczy choroby Alzheimera: wytyczne z lat 2024–2025 wprost włączają biomarkery krwi, PMR i PET do nowoczesnej ścieżki diagnostycznej, a w USA pojawiły się już pierwsze zatwierdzone testy krwi o jasno opisanym kontekście użycia. Jednocześnie pozostaje ważny spór koncepcyjny: kryteria Alzheimer’s Association z 2024 r. wzmacniają biologiczną definicję choroby Alzheimera, natomiast rekomendacje IWG z 2024 r. podtrzymują stanowisko, że sama biomarkerowa dodatniość bez odpowiedniego fenotypu klinicznego nie powinna jeszcze oznaczać pełnego rozpoznania klinicznego AD. Ta różnica ma bezpośrednie znaczenie dla screeningu, komunikacji wyniku i kwalifikacji do terapii. 

W praktyce klinicznej najmocniejsze dziś narzędzia można uporządkować następująco. Dla AD: z krwi najlepiej udokumentowane są p‑tau217, następnie p‑tau181, p‑tau231, a w roli biomarkerów wspierających Aβ42/40, GFAP i NfL; z PMR nadal bardzo silną pozycję mają Aβ42/40, p‑tau181/Aβ42, t‑tau oraz nowsze epitopy tau; z obrazowania kluczowe są amyloid PET, tau PET i strukturalne MRI. Dla chorób synukleinowych najbardziej swoisty dziś biomarker płynowy to CSF α‑syn seed amplification assay (α‑syn SAA), a dla ALS oraz części spektrum FTD/ALS najpraktyczniejszy pozostaje NfL, zwłaszcza jako marker rokowniczy i odpowiedzi biologicznej na leczenie. Z kolei DTI, fMRI i PET neurozapalenia (TSPO) pozostają głównie narzędziami badawczymi, z dużą wartością mechanistyczną, ale bez stabilnej standaryzacji dla rutynowej diagnostyki. 

Najbardziej realistyczny model wdrożeniowy na dziś to diagnostyka etapowa: u osoby z obiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych i odpowiednim kontekstem klinicznym biomarker krwi może pełnić funkcję testu triage, natomiast PMR lub PET pozostają testami potwierdzającymi albo substytucyjnymi tylko wtedy, gdy dany test krwi osiąga wystarczająco wysoką zwalidowaną czułość i swoistość. W screeningu populacyjnym osób bezobjawowych takie podejście nadal nie ma mocnego poparcia wytycznych. Do monitorowania leczenia najsilniej ugruntowane jest dziś amyloid PET w AD oraz NfL jako biomarker rozwoju leków w ALS; dla osoczowego p‑tau, GFAP i NfL w AD rola monitoringowa jest obiecująca, ale jeszcze nie w pełni wystandaryzowana. 

Metodyka przeglądu i kryteria doboru literatury

Ten artykuł opiera się wyłącznie na źródłach wysokiej wiarygodności: oryginalnych badaniach naukowych, recenzjach przeglądowych, wytycznych i dokumentach regulacyjnych oraz patentach. Priorytet nadano pracom pierwotnym i dokumentom konsensusowym/wytycznym publikowanym lub firmowanym przez National Institute on Aging, American Academy of Neurology, European Academy of Neurology, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, European Association of Nuclear Medicine oraz U.S. Food and Drug Administration. Do przeglądu włączano przede wszystkim publikacje z ostatnich 10 lat, ale zachowano także kilka prac klasycznych, jeśli stanowią punkt zwrotny technologiczny lub regulacyjny. 

Zakres źródeł obejmował: PubMed/MEDLINE, pełne teksty/abstrakty dostępne przez strony czasopism i PubMed Central, dokumenty wytycznych i standardów praktyki, decyzje i dokumenty 510(k)/De Novo FDA, a dla krajobrazu własności intelektualnej publiczne rekordy patentowe z obszaru U.S. Patent and Trademark Office i European Patent Office. Włączano publikacje po polsku lub angielsku; ze źródeł polskich/okołopolskich przydatne okazały się również opracowania w czasopiśmie Neurologia i Neurochirurgia Polska. Jeśli dla danego biomarkera brakowało stabilnych, porównywalnych danych dotyczących AUC lub kosztu bezwzględnego, zostało to wyraźnie zaznaczone. 

Punktem odniesienia interpretacyjnego są dwa współistniejące porządki myślenia o biomarkerach w AD. Kryteria Alzheimer’s Association z 2024 r. porządkują biomarkery jako A/T1/T2/N/I/S/V i dopuszczają rozpoznawanie biologicznej choroby Alzheimera na podstawie pojedynczego nieprawidłowego biomarkera „core 1”, natomiast IWG podkreśla, że rozpoznanie kliniczne powinno zachować silny związek z fenotypem, a osoba bezobjawowa z dodatnimi biomarkerami jest raczej „at risk” lub „presymptomatic”, a nie automatycznie chora klinicznie. To rozróżnienie wpływa na to, kogo i po co badamy.

Najważniejsze kamienie milowe z tej osi czasu to zatwierdzenie trzech amyloidowych znaczników PET i jednego znacznika tau PET, wejście zautomatyzowanych testów PMR do praktyki regulacyjnej oraz przejście biomarkerów krwi z etapu „obiecujące” do etapu „warunkowo wdrażalne w określonym kontekście klinicznym”. 

W praktyce biomarkery nie opisują jednej osi choroby, lecz nakładające się warstwy biologii: złogi amyloidu i tau, uszkodzenie aksonów, reaktywność astrocytów, dysfunkcję synaptyczną, współpatologie α‑synukleinowe oraz wtórne zmiany strukturalne i sieciowe widoczne w obrazowaniu. To właśnie dlatego pojedynczy marker rzadko wystarczy poza bardzo dobrze zdefiniowanym zastosowaniem. 

Biomarkery krwi

Biomarkery krwi są dziś najszybciej rozwijającą się warstwą diagnostyki, ponieważ łączą małą inwazyjność, skalowalność i coraz lepszą zgodność z PET/PMR. Najważniejszą zmianą ostatnich lat było przejście od nieswoistych markerów neurodegeneracji do markerów bardziej zbliżonych biologicznie do patologii AD, przede wszystkim p‑tau217. Równolegle dojrzewały strategie wieloanalityczne łączące Aβ42/40, p‑tau, GFAP i APOE, co poprawia wydajność zwłaszcza na etapie preselekcji pacjentów do dalszej diagnostyki. Wytyczna z 2025 r. Alzheimer’s Association zaleca wykorzystywanie testów krwi tylko po pełnej ocenie klinicznej i wyłącznie u osób z obiektywnym upośledzeniem poznawczym, przede wszystkim w opiece specjalistycznej. 

Tabela porównawcza biomarkerów krwi

Biomarker Matryca Typ biomarkera Zakres diagnostyczny AUC / sens / spec / PV Zalety Wady i ograniczenia Status regulacyjny
p‑tau217 plazma tau, marker AD typu T1 AD; w części kohort także wykrywanie współpatologii amyloidowej w LBD Aβ-patologia: AUC 0,92–0,96; tau-patologia: AUC 0,93–0,97. W badaniu FDA-cleared Lumipulse: PPV 91,7%, NPV 97,3% u osób z zaburzeniami poznawczymi. 5 Najwyższa swoistość dla AD spośród rutynowo rozważanych biomarkerów krwi; dobre własności triage i potencjalnie confirmatory w najlepszych testach. 2 Zależność od platformy i cut-off; strefa wyników niejednoznacznych; nie do screeningu populacyjnego. 6 W USA istnieje FDA-cleared test złożony Lumipulse G pTau217/β‑Amyloid 1‑42 Plasma Ratio; interpretacja tylko w kontekście klinicznym. 6
p‑tau181 głównie plazma tau, marker AD typu T1 AD; rule-out w ścieżce wstępnej; słabszy niż p‑tau217 dla pełnego potwierdzania W klasycznej pracy 2020: AUC 0,8444 dla AD vs poznawczo zdrowi starsi. W FDA-cleared Elecsys w POZ/specjalistycznej preselekcji: PPA 92,7%, NPV 97,9%, ale NPA 51,3%. 7 Łatwiejsza integracja z platformami immunochemicznymi; praktyczna wartość rule-out. 8 Dodatni wynik wymaga dalszego potwierdzenia; niższa swoistość dodatniego wyniku przy niskiej prewalencji. 8 FDA-cleared Elecsys Phospho‑Tau (181P) Plasma jako pomoc w initial assessment/rule-out amyloidowej patologii u osób 55+. 8
p‑tau231 plazma bardzo wczesny marker tau/AD typu T1 wczesne, przedobjawowe i prodromalne AD AUC 0,92–0,94 vs Aβ− CU; AUC 0,93 vs inne neurodegeneracje; wzrasta wcześniej niż p‑tau181. 9 Bardzo dobra czułość na wczesną amyloidopatię i wczesne tau. 9 Mniejsza standaryzacja międzylaboratoryjna; brak szerokiej regulacyjnej rutynizacji. 9 Głównie research/LDT, bez szerokiego zatwierdzenia jako samodzielny IVD. 2
Aβ42/40 plazma amyloid, marker A AD, zwłaszcza jako pre-screen do PET/PMR Sam ratio: AUC 0,85 względem statusu amyloidowego w PMR; z APOE ε4 AUC 0,93. Panel Aβ42/40 + GFAP + wiek + APOE: AUC 0,88, Se 82%, Sp 86%. 10 Bardzo logiczny biologicznie marker osi amyloidowej; przydatny w panelach. 10 Niewielka różnica sygnału między grupami; wysoka wrażliwość na preanalitykę i platformę. 11 Samodzielny test nadal głównie specjalistyczny/research; jako składnik testu złożonego wszedł do FDA-cleared Lumipulse. 6
GFAP plazma / surowica marker astrogliozy AD, wczesna odpowiedź glejowa; pomocniczo w innych neurodegeneracjach Brak jednego uniwersalnego progu klinicznego; dobre powiązanie z amyloidem, ale nie z tau jako samodzielnym celem. W panelach poprawia AUC. 12 Wczesny sygnał astrocytarnej reakcji na amyloid; tani kandydat do szerokich paneli. 12 Niska swoistość chorobowa; wzrost także w innych uszkodzeniach OUN. 12 Biomarker wspierający, bez szerokiej standaryzacji regulacyjnej jako test samodzielny. 2
NfL surowica lub plazma marker uszkodzenia aksonalnego ALS, FTD, PD, AD; głównie prognostyka i różnicowanie neurodegeneracji od części mimics W ALS testy NfL „correctly identified” pacjentów >80% of the time; w świeżo rozpoznanej PD wyższe stężenie wyjściowe przewiduje szybszy spadek poznawczy i motoryczny. 13 Uniwersalny marker „tempa uszkodzenia”; dynamiczny; przydatny w badaniach leków. 14 Niska swoistość etiologiczna – rośnie w wielu chorobach neurologicznych. 13 Coraz ważniejszy klinicznie i trialowo; w ALS ma znaczenie także regulacyjne jako biomarker rozwoju leków. 15

Kosztowo biomarkery krwi są zwykle tańsze i bardziej dostępne niż PET i bardziej akceptowalne dla pacjentów niż PMR, ale ceny bezwzględne różnią się między krajami, płatnikami i platformami; dlatego w dalszej części posługuję się kategoriami kosztu względnego, a nie stałymi kwotami. 

Najważniejszy wniosek praktyczny jest prosty: p‑tau217 wygrywa diagnostycznie, ale nie unieważnia reszty panelu. Aβ42/40 dostarcza informacji o osi amyloidowej, GFAP wzmacnia wczesną czułość astrocytarną, a NfL mówi bardziej o skali uszkodzenia niż o jego przyczynie. W efekcie najlepsze wyniki daje zwykle architektura panelowa, a nie pojedyncza liczba. To tłumaczy, dlaczego najnowsza wytyczna jest brand‑agnostic i opiera rekomendacje na progach wydajności testu, a nie na samej nazwie analitu. 

W innych chorobach neurodegeneracyjnych biomarkery krwi są dziś mniej „patologicznie swoiste” niż w AD. W chorobie Parkinsona NfL jest bardziej biomarkerem progresji niż rozpoznania, w ALS ma dużą wartość diagnostyczno‑rokowniczą, a w FTD przydatność NfL rośnie zwłaszcza wtedy, gdy celem jest odróżnianie neurodegeneracji od zaburzeń pierwotnie psychiatrycznych lub monitorowanie przebiegu rodzinnych postaci FTD. Dane są jednak tutaj bardziej heterogeniczne niż w AD i rzadziej prowadzą do prostych, jednoetapowych algorytmów klinicznych. 

Biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego

PMR pozostaje najbliższą tkance OUN matrycą możliwą do stosowania klinicznie i dlatego nadal ma wyjątkowo silną pozycję jako punkt odniesienia dla biomarkerów krwi. W nowoczesnej diagnostyce AD nie chodzi już zwykle o pojedyncze Aβ42 czy t‑tau, lecz o profile i ilorazy, przede wszystkim Aβ42/40 oraz p‑tau181/Aβ42, które bardzo dobrze zgadzają się z amyloid PET i są już wspierane decyzjami regulacyjnymi. W odróżnieniu od krwi, PMR jest mniej podatny na zakłócenia obwodowe, ale okupione jest to inwazyjnością pobrania i koniecznością rygorystycznej preanalityki.

 Tabela porównawcza biomarkerów PMR

Biomarker / panel Matryca Typ biomarkera Zakres diagnostyczny AUC / sens / spec / PV Zalety Wady i ograniczenia Status regulacyjny
Aβ42 oraz Aβ42/40 PMR amyloid, marker A AD; potwierdzanie amyloidopatii Dla wczesnego AD najlepsze konfiguracje PMR (Aβ42/t‑tau lub Aβ42/p‑tau) osiągały Se 97% / Sp 83%; zautomatyzowane testy PMR wykazywały 89–90% zgodności z amyloid PET i AUC 96%. 18 Bardzo dobra zgodność z PET; stabilna pozycja w diagnostyce specjalistycznej. 17 Punkcja lędźwiowa, preanalityka, mniejsza akceptacja pacjentów niż krew. 19 FDA authorized Lumipulse G β‑Amyloid Ratio (1‑42/1‑40). 20
p‑tau181/Aβ42 PMR tau+amyloid, marker core 1 AD AD; potwierdzanie patologii zbliżone do PET W Elecsys cut-off wynosi 0,023; wynik dodatni/ujemny ma być interpretowany jako zgodny z odpowiednio dodatnim/ujemnym amyloid PET. W pracach walidacyjnych AUC dla biomarkerów PMR sięgało 96%. 21 Bardzo dobry kompromis między swoistością a praktycznością; zautomatyzowane platformy. 21 Nadal wymaga PMR; nie jest wynikiem „samowyjaśniającym” bez kontekstu klinicznego. 21 FDA-cleared Elecsys β‑Amyloid (1‑42) CSF II + Elecsys Phospho‑Tau (181P) CSF. 21
t‑tau PMR marker uszkodzenia neuronalnego / klasyczny element panelu AD i inne neurodegeneracje; najlepiej jako część ratio Najlepsza wydajność w klasycznych pracach uzyskiwana była w ratio Aβ42/t‑tau, a nie dla samego t‑tau. 18 Długa historia kliniczna; przydatny w panelu. 18 Swoistość niższa niż dla p‑tau; interpretacja zmienia się wraz z nowymi modelami biomarkerowymi. 22 Rola maleje jako markera samodzielnego, pozostaje częścią niektórych klasycznych paneli. 22
p‑tau217 / p‑tau231 i wieloepitopowe pomiary tau PMR precyzyjne epitopy tau AD; precyzyjne mapowanie osi tau i relacji do tau PET Dla 7 epitopów p‑tau w PMR raportowano AUC 0,84–0,98 w rozróżnianiu AD od non‑AD. 23 Bardziej biologicznie rozdzielcze niż klasyczny t‑tau; lepsze dopasowanie do nowego modelu T1/T2. 24 Mniejsza dostępność; brak jednolitych klinicznych cut-off dla wszystkich epitopów. 24 Na razie głównie specjalistyczne / badawcze poza wybranymi platformami. 22
NfL PMR marker uszkodzenia aksonalnego ALS, FTD, parkinsonizmy atypowe, także AD/PD W meta-analizie dla PD vs MSA AUC 0,91; w innych stanach głównie rola prognostyczna i różnicująca. 25 Dobry marker „ciężaru uszkodzenia” i różnicowania niektórych zespołów. 25 Brak swoistości etiologicznej; rośnie w wielu chorobach. 25 Test stosowany w laboratoriach neurochemicznych, ale nie jako swoisty odpowiednik A/T AD. 25
Synaptotagmina‑1 i panele synaptyczne PMR marker dysfunkcji synaps AD; szerzej: spektrum neurodegeneracji W dwóch kohortach AD i MCI‑AD stężenia SYT1 były istotnie podwyższone; panel synaptyczny z 2024 r. potwierdził użyteczność markerów synaptycznych w szerokim spektrum neurodegeneracji. 26 Bardzo interesujące biologicznie – lepiej niż klasyczne markery pokazują synaptopatię. 26 Brak standaryzowanych progów klinicznych i szerokiej automatyzacji; dziś głównie badania translacyjne. 26 Research / emerging translational use. 27
α‑syn SAA PMR marker patologicznej α‑synukleiny PD, DLB, część innych synukleinopatii Dla PD vs kontrole w meta-analizie: Se 0,91, Sp 0,95; w kohorcie DeNoPa dokładność osiągnęła 98% dla PD-CSF. 25 Najbardziej patologicznie swoisty płynowy biomarker chorób synukleinowych. 25 Heterogeniczność assay; wydajność zależna od fenotypu i rozkładu patologii; brak powszechnej standaryzacji klinicznej. 28 Głównie specjalistyczno-badawczy, bez szerokiej rutynowej autoryzacji IVD. 25

W AD przewaga PMR polega nie tylko na wysokiej dokładności, lecz także na gęstości informacji biologicznej: w jednej próbce można równocześnie odczytać oś amyloidową, tau, stopień uszkodzenia aksonów, a coraz częściej także warstwę synaptyczną lub zapalną. To sprawia, że PMR pozostaje niezwykle silnym narzędziem w sytuacjach diagnostycznie niejednoznacznych i w kwalifikacji do leczenia modyfikującego przebieg choroby. 

W chorobie Parkinsona i DLB to właśnie PMR, a nie krew, daje dziś największą szansę na biomarker bliski „molekularnemu rozpoznaniu” – dzięki α‑syn SAA. Z kolei w ALS i FTD NfL w PMR wzmacnia diagnostykę różnicową i rokowanie, ale pozostaje biomarkerem nieswoistym przyczynowo, bardziej opisującym intensywność neurodegeneracji niż jej białkowy podpis. 

Biomarkery obrazowania

Obrazowanie pełni w neurodegeneracji dwie różne role. MRI strukturalne jest narzędziem pierwszego rzutu w codziennej diagnostyce, bo pomaga wykryć zanikowe wzorce choroby i wykluczyć alternatywne przyczyny objawów. Z kolei PET amyloidowy i tau to narzędzia bardziej „patologiczne” – odpowiadają nie tyle na pytanie czy mózg jest uszkodzony, ile jaką patologią jest dotknięty. To fundamentalna różnica wobec DTI, fMRI czy TSPO‑PET, które są cenne naukowo, ale nadal znacznie słabiej wystandaryzowane klinicznie. 

Tabela porównawcza technik obrazowania

Technika Co mierzy Zakres chorób / użycie Parametry diagnostyczne Dostępność i koszt względny Zalety Ograniczenia Status
MRI strukturalne zanik, zmiany naczyniowe, cechy atypii AD, FTD, ALS, PD/DLB – głównie różnicowanie i wykluczanie mimics Brak jednego uniwersalnego AUC do rutyny; wartość jest wzorcowa i zależna od protokołu. W praktyce zalecane jako badanie pierwszego rzutu; MRI bez kontrastu preferowane. 19 Wysoka dostępność, koszt umiarkowany brak promieniowania; dobra ocena strukturalna; szeroka dostępność pośredni marker patologii; ograniczona swoistość białkowa Rutynowe badanie kliniczne. 19
Amyloid PET złogi Aβ głównie AD; kwalifikacja diagnostyczna i terapeutyczna Trzy zatwierdzone w USA znaczniki; typowe progi dodatniości w skali Centiloid 10–40 CL; 2025 AUC: 7 scenariuszy appropriate, 2 uncertain, 8 rarely appropriate. 29 dostępność ograniczona, koszt wysoki / bardzo wysoki bezpośredni odczyt osi amyloidowej; użyteczne do kwalifikacji do terapii i monitorowania usuwania blaszek promieniowanie; koszt; dodatnie wyniki u części osób starszych bez objawów Ugruntowane klinicznie w wybranych wskazaniach. 29
Tau PET zagregowane NFT tau AD; staging biologiczny, ocena rozkładu tau, badania terapii Tauvid jest zatwierdzony do oceny gęstości i dystrybucji NFTs u dorosłych z zaburzeniami poznawczymi ocenianych pod kątem AD; 2025 AUC: 5 appropriate, 6 uncertain, 6 rarely appropriate. 30 dostępność mniejsza niż amyloid PET, koszt bardzo wysoki lepszy związek z nasileniem objawów i stadium niż sam amyloid PET nowsza technika, mniej danych longitudinalnych; ograniczenia off-target; nie do CTE Klinicznie dostępne, ale w węższych wskazaniach niż amyloid PET. 30
DTI mikrostruktura istoty białej AD, FTD, ALS, PD – badania szlaków Brak stabilnego klinicznego cut-off i brak ujednoliconej wydajności międzyskanerowej; duża heterogeniczność metodologiczna. 31 dostępność średnia, koszt umiarkowany do wysokiego może wykrywać zmiany wcześniej niż klasyczne MRI wolumetryczne duża zależność od akwizycji i przetwarzania; słaba standaryzacja Głównie badawcze / ośrodki eksperckie. 31
fMRI funkcjonalna łączność i aktywacja sieci AD, FTD, PD, ALS – głównie badania mechanizmów i predykcji Brak rutynowych progów diagnostycznych; obiecujące sygnały w sieci default mode i sieciach wykonawczych, ale bez stabilnej translacji bedside. 31 dostępność średnia, koszt umiarkowany do wysokiego wgląd w sieci mózgowe, nie tylko w zanik podatność na artefakty ruchowe, duża zmienność analizy Badawcze. 31
PET neurozapalenia (TSPO i pokrewne) aktywacja mikrogleju/astrogleju – pośredni odczyt neurozapalenia AD, PD, ALS, FTD – badania patomechanizmów i terapii Obiecujące, lecz bez jednego klinicznego standardu; ograniczenia obejmują zależność ligandów od genotypu TSPO, złożoną kwantyfikację i niepełną swoistość biologiczną. 32 dostępność niska, koszt bardzo wysoki może pokazać komponentę zapalną niewidoczną w klasycznych markerach bardzo słaba standaryzacja rutynowa; brak zatwierdzonych neurodegeneracyjnych wskazań klinicznych Research only. 32

Warto dodać jedną praktyczną uwagę: choć niniejszy artykuł koncentruje się na amyloid PET, tau PET, MRI, DTI, fMRI i neuroinflammation PET, to w realnej neurologii pamięciowej i ruchowej nadal duże znaczenie ma także FDG‑PET, zwłaszcza w różnicowaniu FTD, DLB i zespołów parkinsonowskich. Jego pozycja kliniczna jest dziś silniejsza niż DTI, fMRI czy TSPO‑PET, mimo że nie jest biomarkerem białkowej patologii sensu stricto. 

W ujęciu ekonomicznym i logistycznym obrazowanie patologiczne jest najbardziej wymagającą częścią całego ekosystemu biomarkerów. Modele ekonomiczne konsekwentnie pokazują, że PET jest najdroższy, PMR kosztuje mniej, a dobrze zwalidowane biomarkery krwi mogą odciążać ścieżkę diagnostyczną jako etap wcześniejszej selekcji. Jednocześnie w przypadkach niejednoznacznych PET pozostaje narzędziem o szczególnej wartości, bo bezpośrednio odczytuje patologię in vivo. 

Zastosowanie kliniczne i status regulacyjny

Najważniejsza zmiana praktyczna polega na tym, że biomarkery przestały być jedynie dodatkiem do diagnozy, a zaczęły organizować całą ścieżkę postępowania. W opiece specjalistycznej nad osobą z obiektywnym zaburzeniem poznawczym biomarker krwi może dziś pełnić rolę testu triage, zwłaszcza gdy ma bardzo wysoką czułość; jeśli osiąga jednocześnie bardzo wysoką swoistość, wytyczna dopuszcza jego użycie jako substytutu PET/PMR. W codziennym użyciu oznacza to, że krwi nie należy traktować jako „tańszego PET dla wszystkich”, ale jako element algorytmu warunkowego – zależnego od fenotypu, pre-test probability i jakości konkretnego assay. 

Gdzie biomarkery mają dziś największą wartość

Kontekst użycia Najbardziej dojrzałe narzędzia Co działa najlepiej Czego jeszcze brakuje
Screening populacyjny brak rutynowego standardu obecnie brak poparcia dla badań osób bezobjawowych z niskim ryzykiem; dodatni biomarker bez fenotypu klinicznego rodzi problemy interpretacyjne prospektywne dane o korzyści klinicznej, etyce ujawniania wyniku, standaryzacji cut-off w populacji ogólnej 29
Diagnostyka specjalistyczna AD krew → PMR/PET p‑tau217, p‑tau181, Aβ42/40 jako triage; PMR lub PET jako potwierdzenie; MRI jako podstawa etiologii i wykluczania mimics harmonizacja platform, dane w populacjach z wielochorobowością i różną prewalencją AD 2
Diagnostyka PD/DLB/atypowych parkinsonizmów PMR + obrazowanie funkcjonalne α‑syn SAA jako biomarker najbardziej patologicznie swoisty; NfL pomocniczo w różnicowaniu niektórych zespołów powszechna standaryzacja assay, dane dla wczesnych/heterogennych fenotypów i wdrożenie IVD na szeroką skalę 25
Monitorowanie terapii PET i NfL amyloid PET – najbardziej ugruntowany odczyt obciążenia amyloidem i odpowiedzi na terapie antyamyloidowe; NfL – bardzo ważny w ALS drug development formalna kwalifikacja większej liczby biomarkerów krwi jako surrogate/response markers w AD i innych chorobach 29

Stan regulacyjny zmienia się szybko. W USA Lumipulse G pTau217/β‑Amyloid 1‑42 Plasma Ratio został dopuszczony jako pierwszy test krwi wspomagający rozpoznawanie patologii amyloidowej w AD, ale wyraźnie zastrzeżono, że nie jest to test screeningowy ani samodzielnie diagnostyczny. Następnie dopuszczono Elecsys Phospho‑Tau (181P) Plasma jako pomoc w initial assessment/rule‑out patologii amyloidowej, szczególnie z naciskiem na wysoką wartość ujemną. W PMR wcześniej autoryzowano Lumipulse G β‑Amyloid Ratio (1‑42/1‑40) oraz zestaw Elecsys β‑Amyloid (1‑42) CSF II + Elecsys Phospho‑Tau (181P) CSF. 

W obrazowaniu sytuacja jest bardziej ustabilizowana: dla amyloidu dostępne są trzy znaczniki dopuszczone przez FDA, a dla tau – Tauvid. Jednocześnie wytyczne AUC podkreślają, że dodatni wynik PET sam w sobie nie jest równoznaczny z rozpoznaniem klinicznym otępienia alzheimerowskiego; wartość wyniku zależy od pełnego kontekstu neurologicznego, testów poznawczych i badań podstawowych. Z kolei w ALS znaczenie regulacyjne NfL wzrosło po tym, jak FDA opisała jego użycie jako biomarkera zastępczego w przyśpieszonej ścieżce dla tofersen. 

Reprezentatywny krajobraz patentowy

Patent / rodzina Obszar Znaczenie praktyczne
US20240360206A1 / WO2023039107A2 przeciwciała i immunoznaczanie p‑tau (m.in. p‑tau181/217/231 w osoczu/serum) buduje własność intelektualną pod kliniczne testy krwi oparte na tau i pokazuje, jak silnie pole immunoassay jest już zagospodarowane patentowo 35
EP4275777B1 / US20170089917A1 oznaczanie Aβ metodą spektrometrii mas fundament dla wysokoprecyzyjnych testów Aβ42/40, zwłaszcza w strategiach osoczowych i w pre-screeningu AD 36
EP3692373A1 / EP4682539A1 α‑syn seed amplification assay kluczowa rodzina dla rozwoju diagnostyki synukleinopatii opartej na amplifikacji ziaren patologicznej α‑synukleiny 37
US8981156B2 wytwarzanie znakowanych ligandów amyloid PET pokazuje, że rozwój radiochemii amyloidowej ma także silny komponent patentowy i produkcyjny, nie tylko biologiczny 38
WO2024044637A2 przeciwciała przeciwko MTBR‑tau i wykrywaniu dojrzałych splotów reprezentuje nowszą falę patentów ukierunkowanych na bardziej dojrzałą, splotową patologię tau i potencjalną zgodność z tau PET/zaawansowanym PMR 39

Patenty są ważnym źródłem, bo pokazują, w którą stronę zmierza komercjalizacja technologii, ale nie należy ich mylić z dowodem walidacji klinicznej. W praktyce wartość patentu polega tu bardziej na ujawnieniu architektury assay, epitopów i rozwiązań produkcyjnych niż na tym, że sam patent rozstrzyga o skuteczności testu. 

Ograniczenia i perspektywy

Największym ograniczeniem obecnej fazy rozwoju biomarkerów nie jest już brak kandydatów, lecz brak pełnej wymienności między platformami. To szczególnie ważne w biomarkerach krwi: dwa testy „na p‑tau217” mogą nie być praktycznie tym samym narzędziem, jeśli różnią się przeciwciałem, kalibracją, matrycą, odsetkiem wyników niejednoznacznych lub populacją walidacyjną. Właśnie dlatego wytyczna 2025 r. jest tak stanowczo performance‑based, a nie brand‑based. 

Drugie ograniczenie dotyczy komorbidności i różnic populacyjnych. Wiek, niewydolność nerek, choroby naczyniowe, współpatologie α‑syn, a nawet skład rasowo‑etniczny kohort wpływają na rozkład biomarkerów i na to, jak dobrze cut‑off przenoszą się między populacjami. Ten problem jest dobrze rozpoznany w kryteriach 2024–2025, ale jeszcze nie został w pełni rozwiązany analitycznie. 

Trzecia luka to monitorowanie terapii. W AD najbardziej ugruntowanym narzędziem pozostaje amyloid PET, bo mierzy bezpośrednio efekt przeciwamyloidowy w mózgu. Biomarkery krwi – szczególnie p‑tau217, GFAP i NfL – prawdopodobnie będą przejmowały część tej roli, ale potrzebują jeszcze lepszej standaryzacji, danych longitudinalnych oraz formalnego zakotwiczenia w decyzjach klinicznych. W ALS pole jest bardziej zaawansowane: NfL już realnie zmienia sposób myślenia o endpointach biologicznych. 

Wreszcie, trzeba odróżnić techniki, które są gotowe do decyzji klinicznej, od tych, które są świetne mechanistycznie, ale niegotowe do rutyny. DTI, fMRI i TSPO‑PET dostarczają fascynujących informacji o mikrostrukturze, sieciach i zapaleniu, lecz dziś najczęściej nie odpowiadają na pytanie lekarza w sposób wystarczająco jednoznaczny, szybki i replikowalny. Z tego powodu najbliższe lata najpewniej nie będą należeć do jednej „supertechniki”, lecz do integracji wielomodalnej: krew do preselekcji, PMR/PET do potwierdzania, MRI do fenotypowania, a biomarkerów ogólnych – do śledzenia aktywności choroby i odpowiedzi na terapię. 

Otwarte pytania i ograniczenia przeglądu

W kilku obszarach dane pozostają niepełne. Po pierwsze, dla DTI i fMRI brak jednego, klinicznie uznanego zestawu progów diagnostycznych, więc w tabelach celowo nie podano jednego AUC jako „wartości obowiązującej”. Po drugie, dla synaptotagmin i paneli synaptycznych istnieją obiecujące dane biologiczne, ale nadal brakuje regulacyjnie dojrzałych platform i szerokich cut‑off. Po trzecie, koszty bezwzględne są bardzo zmienne systemowo i geograficznie, dlatego porównanie przedstawiono w kategoriach względnych. Po czwarte, krajobraz regulacyjny testów krwi szybko się zmienia; w tym tekście opisano stan możliwy do potwierdzenia na dzień 2026‑05‑03, ale nie wykonano osobnego, kraj-po-kraju przeglądu wszystkich rejestracji europejskich. 

Bibliografia

1. Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, Buracchio T, Dunn B, Graf A, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024.
2. Dubois B, Villain N, Frisoni GB, Rabinovici GD, Sabbagh M, Cappa S, et al. Alzheimer disease as a clinical-biological construct: an International Working Group recommendation. JAMA Neurol. 2024.
3. Palmqvist S, Zetterberg H, Mattsson N, Johansson P, Minthon L, Blennow K, et al. Detailed comparison of amyloid PET and CSF biomarkers for identifying early Alzheimer disease. Neurology. 2015;85:1240-9.
4. Hansson O, Seibyl J, Stomrud E, Zetterberg H, Trojanowski JQ, Bittner T, et al. CSF biomarkers of Alzheimer’s disease concord with amyloid-β PET and predict clinical progression: a study of fully automated immunoassays in BioFINDER and ADNI cohorts. Alzheimers Dement. 2018;14:1470-81.
5. Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, Janelidze S, Benedet AL, Rodriguez JL, et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer’s disease. Nat Med. 2020;26:387-97.
6. Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, Smith R, Beach TG, Serrano GE, et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease. Nat Med. 2020;26:379-86.
7. Ashton NJ, Pascoal TA, Karikari TK, Benedet AL, Lantero Rodriguez J, Brinkmalm G, et al. Plasma p-tau231: a new biomarker for incipient Alzheimer’s disease pathology. Acta Neuropathol. 2021;141:709-24.
8. Li Y, Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Weihl CC, et al. Validation of plasma amyloid-β 42/40 for detecting Alzheimer disease amyloid plaques. Neurology. 2022;98:e688-e699.
9. Pereira JB, Janelidze S, Smith R, Mattsson-Carlgren N, Palmqvist S, Teunissen CE, et al. Plasma GFAP is an early marker of amyloid-β but not tau pathology in Alzheimer’s disease. Brain. 2021;144:3505-16.
10. Verberk IMW, Thijssen E, Koelewijn J, Mauroo K, Vanbrabant J, de Wilde A, et al. Combination of plasma amyloid beta(1-42/1-40) and glial fibrillary acidic protein strongly associates with cerebral amyloid pathology. Alzheimers Res Ther. 2020;12:118.
11. Janelidze S, Mattsson-Carlgren N, Palmqvist S, Smith R, Beach TG, Serrano GE, et al. Diagnostic accuracy of a plasma phosphorylated tau 217 immunoassay for Alzheimer disease pathology. JAMA Neurol. 2024.
12. Palmqvist S, Carrillo MC, et al. Alzheimer’s Association clinical practice guideline on the use of blood-based biomarkers in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2025.
13. Gobom J, Benedet AL, Mattsson-Carlgren N, Hansson O, et al. Antibody-free measurement of cerebrospinal fluid tau phosphorylation across the Alzheimer’s disease continuum. Mol Neurodegener. 2022;17:81.
14. Öhrfelt A, Brinkmalm A, Dumurgier J, Brinkmalm G, Hansson O, Zetterberg H, et al. The pre-synaptic vesicle protein synaptotagmin is a novel biomarker for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2016;11:41.
15. Nilsson J, Pichet Binette A, Palmqvist S, Brum WS, Janelidze S, Ashton NJ, et al. Cerebrospinal fluid biomarker panel for synaptic dysfunction in a broad spectrum of neurodegenerative diseases. Brain. 2024;147:2414-27.
16. Concha-Marambio L, Weber S, Farris M, et al. Accurate detection of α-synuclein seeds in cerebrospinal fluid from isolated rapid eye movement sleep behavior disorder and patients with Parkinson’s disease in the DeNovo Parkinson (DeNoPa) cohort. Mov Disord. 2023.
17. Li S, Yang J, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers for diagnosis of Parkinson’s disease: a systematic review and network meta-analysis. 2025.
18. Van Damme P, et al. European Academy of Neurology guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with ERN EURO-NMD. Eur J Neurol. 2024.
19. Benatar M, Ostrow LW, Lewcock JW, Bennett F, Shefner J, Bowser R, et al. Biomarker qualification for neurofilament light chain in ALS: theory and practice. Ann Neurol. 2024;95:211-6.
20. Rabinovici GD, Minoshima S, et al. Updated appropriate use criteria for amyloid and tau PET. J Nucl Med. 2025.
21. Arbizu J, Morbelli S, Minoshima S, Barthel H, Kuo P, Van Weehaeghe D, et al. SNMMI Procedure Standard/EANM Practice Guideline for Brain [18F]FDG PET Imaging version 2.0. J Nucl Med. 2024.
22. Minoshima S, Drzezga AE, Barthel H, Bohnen N, Djekidel M, Lewis DH, et al. SNMMI Procedure Standard/EANM Practice Guideline for Amyloid PET Imaging of the Brain 1.0. J Nucl Med. 2016;57:1316-22.
23. U.S. Food and Drug Administration. FDA clears first blood test used in diagnosing Alzheimer’s disease. 2025 May 16.
24. U.S. Food and Drug Administration. Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio. 510(k) Decision Summary K242706. 2025.
25. U.S. Food and Drug Administration. Elecsys Phospho-Tau (181P) Plasma. 510(k) Decision Summary K252163. 2025.
26. U.S. Food and Drug Administration. Lumipulse G β-Amyloid Ratio (1-42/1-40). De Novo Decision Summary DEN200072. 2022.
27. U.S. Food and Drug Administration. Elecsys β-Amyloid (1-42) CSF II and Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF. 510(k) Decision Summary K221842. 2022.
28. Jie CVML, Treyer V, Schibli R, Mu L. Tauvid™: the first FDA-approved PET tracer for imaging tau pathology in Alzheimer’s disease. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:110.
29. Masdeu JC. Imaging neuroinflammation in neurodegenerative disorders. J Nucl Med. 2022;63(Suppl 1):45S-52S.
30. Salerno S, et al. TSPO radioligands for neuroinflammation: an overview. Int J Mol Sci. 2024.
31. Lewczuk P, et al. Clinical significance of plasma candidate biomarkers in Alzheimer’s disease diagnosis. Neurol Neurochir Pol. 2024.
32. Coughlin DG, et al. Association of CSF α-synuclein seed amplification assay with diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology. 2024.
33. Heggestad ER, Tysnes OB, et al. Serum neurofilament light at diagnosis: a prognostic indicator for accelerated disease progression in Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 2024.
34. U.S. Food and Drug Administration. Tofersen (Qalsody): use of a surrogate endpoint to support accelerated approval. 2024.
35. Phospho-tau antibodies and methods of use. US20240360206A1. 2024.
36. Détection de bêta-amyloïde par spectrométrie de masse. EP4275777B1. 2024.
37. Assay for the detection of alpha-synuclein seeding activity. EP3692373A1. 2020.
38. Method for production of F-18 labeled amyloid beta ligands. US8981156B2. 2015.
39. Anti-tau MTBR antibodies and methods thereof. WO2024044637A2. 2024.